在活細胞等復雜的生命體系中原位研究蛋白質功能具有重要的科學意義。以往在活細胞內開展的蛋白質原位研究只能在某些特定蛋白家族中應用，如何進一步發展廣泛適用于不同類型蛋白家族的原位研究方法一直是困擾眾多生物學家的科學難題。
在國家重點研發計劃“蛋白質機器與生命過程調控”重點專項“信號轉導過程中蛋白質機器的活細胞標記與在體調控”項目的支持下，北京大學陳鵬教授課題組與王初課題組合作，發展了一種在活體內瞬時激活蛋白質的普適性新技術。他們將計算機輔助設計篩選與可遺傳編碼的非天然氨基酸技術有機結合，探究并發展了一種普適性的“鄰近脫籠”新策略。他們通過向蛋白質活性中心附近引入一種帶有光保護基團的非天然酪氨酸, 實現了對其活性的遠程干擾和抑制；隨后通過光解離反應將保護基團移除，使其活性重新恢復（圖1）。該方法通過對蛋白質活性中心鄰近殘基位點的脫籠，可在活細胞及活體動物內實現對不同類型蛋白質的在體、瞬時、特異性激活。
該團隊利用“鄰近脫籠”新策略，開展了“激酶正交激活和信號轉導調控”、“時間分辨的蛋白質組學分析”和“基于毒素蛋白的抗腫瘤蛋白前藥”等一系列原創應用，展示了這一化學生物學新技術在開展蛋白質動態功能研究與調控中的優勢和特色。
該工作是計算機輔助分子設計與化學生物學研究有機結合的經典范例，為今后深入開展蛋白質動態修飾和化學干預研究提供了有力的工具，在從基礎生物學研究到蛋白質藥物研發等一系列領域都具有廣闊的應用前景。相關研究成果近期在《自然》雜志上發表。
圖1. 鄰近脫籠策略示意圖
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