我所揭示藥物二甲雙胍的作用靶點及分子機制

近日，我所中國科學院分離分析化學重點實驗室生物分子功能與機制研究組（1821組）樸海龍研究員團隊與廈門大學林圣彩院士團隊和鄧賢明教授團隊合作，鑒定到二甲雙胍直接作用的分子靶點為PEN2（γ-secretase的亞基），并進一步揭示了這一分子間的相互作用介導的溶酶體途徑，激活AMPK的具體方式，闡釋了AMPK相關途徑在二甲雙胍所介導的降糖、延長壽命和延緩衰老等功能上發揮的重要作用。

　　二甲雙胍，作為治療二型糖尿病的一線藥物，可降低糖尿病人的體重、緩解脂肪肝，同時，也被發現具有能潛在地抵抗由于糖尿病所引起的多種癌癥的效果。然而，它的分子靶點卻一直不清楚，這極大地限制了我們對二甲雙胍的理解和應用。

　　本工作中，研究人員通過合成二甲雙胍的化學探針，從細胞中“釣”出了多種可能和二甲雙胍結合的蛋白，并通過后續大量的分子生物學實驗，最終找到了一個名為PEN2的蛋白，能夠介導二甲雙胍對AMPK的激活。進一步研究表明，PEN2就是二甲雙胍通過啟動溶酶體途徑激活AMPK，達到降低脂肪肝、緩解高血糖、延長壽命等諸多效果的關鍵所在。

　　近年來，樸海龍團隊與林圣彩團隊密切合作，圍繞細胞對營養物質與能量的感知機制以及相關疾病的代謝紊亂機制等研究取得了一系列成果，發現和鑒定了細胞感應葡萄糖缺乏的溶酶體途徑和所在的“葡萄糖感受器”，及其激活AMPK的方式，并打破了傳統的“AMPK的激活僅依賴于AMP濃度的變化”的認知（Nature，2017；Cell Research，2021)。基于合作團隊發現的溶酶體AMPK通路，他們揭示了AMPK依賴于不同應激的狀態的時空調控（Cell Research，2019），揭示了鈣離子通道TRPV介導了縮醛酶感知葡萄糖到AMPK激活的過程，讓葡萄糖感知的通路全線貫通（Cell Metabolism，2019）。

　　相關成果以“Low-dose metformin targets the lysosome–AMPK pathway through PEN2”為題，于近日發表在《自然》（Nature）上。該工作得到了國家自然科學基金等項目資助。（文/圖 王穩）

　　文章鏈接：https://doi.org/10.1038/s41586-022-04431-8