抗體類熱門新靶點巡禮（神經、降血脂、腫瘤、自身免疫）

　　單克隆抗體技術發展日新月異。早期，抗體類藥物主要是解決免疫原性問題，上世紀80年代以前的單抗主要是鼠源抗體，包括免疫原性反應在內的安全性問題使其難以得到臨床認同。1989年Winter研究所用PCR方法克隆出機體全部基因，這為人類在不依賴鼠抗體的情況下直接制備人抗體奠定了基礎。如今，全人源抗體技術已經不是難題，最新的抗體藥物已經實現全人源化，可完全規避鼠源成分帶來的各種安全性風險。目前抗體類藥物的研發方向已經著眼于一些新方向，包括抗體偶聯物、雙特異性抗體、噬菌體抗體、小分子抗體等技術，將進一步提升抗體療效、提升靶向性、降低成本、提升抗體穿透性，并消除免疫原性風險。

　　截至2016年10月，全球已上市或至少進入Ⅲ期臨床研究階段的抗體類創新藥共有120個（本文僅討論單克隆抗體，含抗體偶聯物和小分子抗體，不包括受體-抗體FC融合蛋白，同時未統計生物類似藥）。

　　120個品種中，以腫瘤和自身免疫疾病用藥為主（共75個，占62.5%），此外在神經領域、抗感染領域、骨骼肌肉領域、呼吸領域、心血管領域、血液領域和眼科領域也有多個品種。

　　相比于一些成熟的靶點，我們更關注一些熱門新靶點的研發進展。

　　神經領域

　　【熱點】CGRP受體拮抗劑、抗β淀粉樣蛋白單抗

　　在神經領域，包括各4個正在開展Ⅲ期臨床研究的治療偏頭痛和阿爾茨海默病抗體類藥物。

　　偏頭痛 偏頭痛是最常見的頭痛類型之一，對于多數患者而言，曲普坦類藥物是偏頭痛治療的有效選擇。然而，不少患者對曲普坦類藥物無效或存在禁忌癥。在小分子藥物治療偏頭痛缺乏突破的背景下，抗體類藥物降鈣素基因相關肽（CGRP）受體拮抗劑是一種新的選擇。

　　目前有多個在研的CGRP受體拮抗劑類藥物正在開展臨床研究，其中有4個品種已經進入Ⅲ期臨床階段。進度最快的是安進的Erenumab和禮來的Galcanezumab。Erenumab的Ⅲ期臨床主要終點顯示，通過每月注射1次該類藥物，可使偏頭痛的發生率大幅降低，同時安全性并無顯著差異。

　　阿爾茨海默病 相比于偏頭痛，阿爾茨海默癥的治療形勢更為嚴峻，目前尚無可靠的治療阿爾茨海默癥的藥物，包括多奈哌齊在內的小分子藥物只能從一定程度延緩病情。一般認為阿爾茨海默癥和大腦β樣蛋白異常沉積有密切關系。以此為基礎，多家制藥公司都開發了針對該靶點的抗β淀粉樣蛋白單抗。

　　雖然失敗者眾多，卻依然有4個藥物正在Ⅲ期臨床。2016年Nature也用較大篇幅報道了Aducanumab的一項研究進展，該研究顯示Aducanumab能有效清除患者大腦中的β蛋白。正當業內對這類產品充滿期望時，禮來的Solanezumab再次一棒將大家打蒙，Solanezumab在調整方案聚焦輕度AD后，一度被認為可能減緩AD記憶衰退，但11月24日禮來表示該藥的核心臨床研究結果為陰性，這將使所有該類藥物的研發前景全部蒙上了陰影。

　　降血脂領域

　　【熱點】抗PCSK9單抗

　　在降血脂領域，有3個值得重點關注的單抗藥物。

　　他汀類藥物無疑是非常優秀的降脂藥，但一定程度的心血管事件風險、部分患者治療不能達標和對家族性高膽固醇血癥療效不佳，使得臨床依然需要新的優秀品種。研究發現，拮抗PCSK9（分泌型絲氨酸蛋白酶）的單抗藥物可大幅降低LDL，從而治療高膽固醇血癥，該類藥物既可以用于對他汀不耐受患者，對于他汀控制不佳的患者聯用亦可大幅降低血脂，且一次給藥療效可以維持4周。

　　安進的Evolocumab和賽諾菲的Alirocumab作為抗PCSK9單抗于2015年下半年相繼獲批，年銷售額均有望超過20億美元。

　　不過，相比于他汀類藥物，其治療費用過于高昂，1.5萬美元的年治療費用是他汀類的30倍以上。相比于急重癥用藥，慢病用藥對價格的敏銳性更強，這將加大其與傳統降血脂類藥物競爭的難度。

　　腫瘤領域

　　【熱點】抗體偶聯物、雙特異性抗體、檢查點抑制劑

　　腫瘤領域無疑是抗體類藥物研究的熱點，在抗體藥物實現巨大突破的兩項技術（抗體偶聯物和雙特異性抗體）都在腫瘤領域獲得了許多突破。

　　抗體偶聯藥 抗體偶聯藥物技術將抗體和細胞毒性藥物通過偶聯子連接起來，能在發揮抗體靶向作用的同時，加強細胞毒藥物攻擊癌細胞的作用。

　　早期抗體偶聯物的安全性是一個巨大問題，全球首個獲批的該類藥物Gemtuzumab Ozogamicin就因此在2010年黯然退市。

　　新的技術平臺改進了偶聯技術。西雅圖基因的Brentuximab Vedotin（Adcetris）和羅氏的Trastuzumab Emtansine（Kadcyla）相繼于2011年和2012年獲批，從一定程度上恢復了業內對抗體偶聯物的信心。2015年，這兩個品種的年銷售額分別為4.6億和8.0億美元。除此之外，輝瑞、艾伯維、阿斯利康和Eleven Biotherapeutics 也各自有一個正在開展Ⅲ期臨床研究的抗體偶聯物。

　　雙特異性抗體 抗體擁有兩個相同的Fab段，使得傳統單抗僅能結合一種抗原，雙特異性抗體則擁有兩個不同的Fab段，能結合兩個抗原。雙特異性抗體可分別與癌細胞上的抗原和免疫細胞（分子）的抗原結合，為免疫細胞和癌細胞搭建橋梁，激發具有導向性的免疫反應。目前已有2個雙特異性抗體藥獲批。

　　Catumaxomab是第一個獲批的BsAb，為抗上皮細胞粘附分子和抗CD3的雙特異性抗體。Catumaxomab屬于特殊的Triomab（三功能抗體），它可以同時靶向腫瘤，通過結合CD3招募T細胞，并通過結合FCγ受體激活單核細胞、巨噬細胞、樹突細胞和NK細胞。不過，Catumaxomab是鼠源抗體已被臨床淘汰。

　　真正得到臨床認可的雙特異性抗體是安進基于BiTE技術開發的Blinatumomab。該藥同時靶向癌細胞的CD19抗原和T細胞的CD3抗原，對難治或復發的急性淋巴細胞白血病完全緩解率高達43%，對淋巴瘤也有不錯的療效。不過，該藥的定價備受爭議，其治療急淋高達17.8萬美元的療程費用到底能帶來多少臨床獲益還不太清楚。

　　免疫檢查點抑制劑 從市場反饋來看，相比于偶聯物和雙特異性抗體，市場更青睞免疫檢查點抑制劑。免疫檢查點抑制劑基于腫瘤免疫逃亡機制，已發現的免疫檢查點主要包括CTLA4、PD-1、PD-L1、LAG3、B7-H3、B7-H4和TIM3。其中前三類已相對成熟，有已獲批或Ⅲ期臨床藥物。

　　CTLA4抑制劑是最先研發的免疫檢查點抑制劑，2010年獲批的BMS的Ipilimumab是全球首個獲批的該類藥物，在化療難度大的黑色素瘤治療中該藥顯示了優越的療效，客觀緩解率從4個月延長到10個月，盡管安全性并不理想，但該藥2015年全球銷售額依然超過11億美元。

　　在CTLA4安全性問題受到關注時，PD-1抑制劑橫空出世。BMS的Opdivo（Nivolumab）和默沙東的Keytruda（Pembrolizumab）相繼獲批。兩個藥物治療黑色素瘤效果都不錯：Nivolumab治療晚期黑色素瘤的客觀緩解率達到32%，客觀緩解期超過6個月；Pembrolizumab則取得優于Ipilimumab的療效。在更為關注的非小細胞肺癌治療上，兩個品種表現各異。更被看好的Opdivo由于最新的Ⅲ期研究結果失敗，使其未來蒙上陰影；而不久前默沙東的Keytruda則獲得FDA、NICE和歐盟的批準，用于非小細胞肺癌的一線治療，使其有望挑戰阿達木單抗的藥王地位。

　　PD-L1藥物和PD-1藥物類似，2016年羅氏的Atezolizumab成為首個獲批的PD-L1抑制劑用于膀胱癌的治療。

　　自身免疫領域

　　【熱點】抗IL-12/IL-23單抗，抗IL-17單抗，整合素α4/β7受體拮抗劑

　　在自身免疫領域中，白介素類藥物是目前研發的熱點，其中IL-12家族和IL-17最受關注。

　　IL-12家族包括IL-12和IL-23等，在體內主要表現出促炎作用，抑制IL-12和IL-23能起到阻止自身免疫疾病炎癥的作用。Ustekinumab是強生于2009年研發上市的全人源抗IL-12/IL-23單克隆抗體，該藥對于重度銀屑病等多種重度自身免疫疾病療效優于TNF-α抑制劑，2015年該藥全球銷售額達24.7億美元。此外，靶點與Ustekinumab相似的單抗Tildrakizumab、Guselkumab、Risankizumab也都進入了Ⅲ期臨床。

　　IL-17是T細胞誘導的炎癥反應的早期啟動因子，可通過促進釋放促炎性細胞因子來放大炎癥反應，因此對IL-17的抑制能盡早阻斷炎癥物質的釋放，消除自身免疫疾病炎癥反應。Secukinumab是諾華最新獲批的全人源抗IL-17單抗，該藥與Ustekinumab對比治療重度銀屑病的臨床研究結果顯示Secukinumab療效顯著占優，業內看好其全球銷售額將超過30億美元。此外，同類藥物Ixekizumab和Brodalumab也相繼獲批上市，除了用于銀屑病，也有望用于銀屑病關節炎。

　　在炎癥性腸病領域，TNF-α類藥物并不能讓臨床滿意，整合素α4/β7受體拮抗劑被認為可能在此領域實現突破。整合素作為細胞表面粘附分子，直接介導白細胞遷移運動與炎癥反應關系密切。其中整合素α4/β7主要負責介導淋巴細胞從血液循環進入腸道，其功能的異常與一些炎癥性腸病有較大相關性，如潰瘍性結腸炎（UC）和克羅恩病（CD）。2013年武田的Vedolizumab獲得FDA批準，用于UC和CD的治療。此外，羅氏在研的Etrolizumab也屬于同類藥物。

　　多發性硬化一直是一個巨大的用藥市場，Tecfidera和Copaxone都獲得了超過30億美元的年銷售額。治療多發性硬化的單抗類藥物Ocrelizumab同樣備受關注。羅氏針對CD20的單抗藥物Ocrelizumab目前已經完成臨床研究，有望于近期獲批，該藥治療多發性硬化效果優于現有治療方案，更為關鍵的是該藥僅需6個月注射1次。