揭開癌癥轉移的新面紗原來他是“披著羊皮的狼”

　　腫瘤轉移是指腫瘤細胞從原發部位向漸進定植的遠處器官移動，是導致腫瘤病人死亡的主要原因。據統計，大約有90%的腫瘤病人死于轉移。轉移過程中，癌細胞從原位組織浸出擴散，定殖于與原位組織不同的遠端組織。

　　一百多年前，英國的外科醫生Stephan Paget提出了關于腫瘤轉移的“種子與土壤”學說，即轉移是由腫瘤細胞（“種子”）和遠端器官（“土壤”）相互作用的結果，能否形成轉移就在于該處“土壤”能否滿足“種子”的生長條件。近年來，隨著研究人員對腫瘤細胞及腫瘤微環境的深入探索，這一學說逐步有了新的發展。但時至今日，科學界對“種子”如何適應并定居在新“土壤”的復雜機制仍然知之甚少。此外，目前臨床上還尚無靶向腫瘤轉移過程的有效抗癌療法。

圖1. 研究論文發表于Cell Research期刊，圖片來源：Cell Research

　　當地時間2019年12月6日，清華大學醫學院王棟課題組及生命科學學院魯志課題組共同在Cell Research期刊在線發表了題為“Tissue-specific transcription reprogramming promotes liver metastasis of colorectal cancer”的研究論文，為深入理解轉移腫瘤細胞如何適應遠端器官微環境提出了新的探索方向。

　　在該研究中，研究人員通過對大量的細胞系、腫瘤樣本的基因表達譜進行分析與比較，有趣地發現了在結直腸癌中，肝轉移的結直腸癌細胞在一定程度上獲得了肝特異性基因表達譜，同時失去了結腸特異性基因表達譜，即轉移的腫瘤細胞模擬遠端組織細胞的基因表達。基于以上發現，研究人員進而突破性地提出了“原遠轉化”（Original to Distant Transition, ODT）的新型腫瘤轉移模型。

圖2. 結直腸癌肝轉移“原遠轉化”模型，圖片來源：Cell Research

　　此外，該研究還進一步證明了這種組織特異性相關的定向基因轉錄重編程（“原遠轉化”）是由表觀遺傳風貌重編程驅動的，并且肝臟特異性轉錄因子FOXA2和HNF1A與重編程后新獲得的增強子結合，在結直腸癌細胞中誘導肝特異基因的轉錄和表達，從而幫助結直腸癌細胞更好地適應肝的微環境，進而促進結直腸癌肝轉移。

　　對于“原遠轉化”模型，研究人員進一步解釋說，定殖于遠端組織的癌細胞，頗為類似于“披著羊皮的狼”，即轉移的腫瘤細胞（“狼”）高表達遠端組織（“羊”）的基因，進而幫助其更好地適應遠端組織微環境而存活增殖。另一點值得關注的是，除了結直腸癌肝轉移，研究人員還在多種癌癥轉移類型中觀察到了該定向的轉錄重編程現象，如腸癌肺轉移、前列腺癌肝轉移、前列腺癌骨轉移、腎癌肺轉移、乳腺癌腦轉移以及胰腺癌肝轉移等。這些結果均提示，“原遠轉化”現象可能普遍存在于腫瘤轉移過程中。

　　“原遠轉化”腫瘤轉移模型的建立，預示著該定向的轉錄重編程過程中的多個階段和參與因子可以作為臨床治療的藥物靶點，如表觀重編程相關的酶、轉錄因子和其他調控因子等。針對目前對腫瘤轉移尚無有效治療方法這一事實，該研究也為抗腫瘤轉移藥物研發提供了新思路和新方向。