揭示癌癥診療發展趨勢這些ASCO最新進展你都知道嗎？

　　未來10-20年里，癌癥可能超過心血管疾病，成為全球導致死亡的首要原因。如何開發更精準、有效、高效的癌癥診療手段一直是業界關心的問題。在正在召開的2022美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上，多家生物技術和醫藥公司公布了在研療法的最新進展。上周末公布的抗體偶聯藥物（ADC）Enhertu的最新臨床數據顯示了這一ADC這一創新治療模式，在變革乳腺癌治療模式方面的潛力。今天，藥明康德內容團隊將與讀者分享ASCO大會上其它改進癌癥治療的最新進展。

　　對合適的患者使用最匹配的治療方法

　　日前，百時美施貴寶（BMS）斥資近41億美元，收購了致力于開發精準抗癌療法的Turning Point Therapeutics。這一收購也顯示了抗癌藥物開發向精準治療轉變的趨勢。所謂精準治療，是通過對患者腫瘤的分子生物學特征進行分析，找出與腫瘤的生物標志物匹配的靶向療法。這些療法與傳統的化療和放療相比，往往在具有更高效力的同時，具有更低的毒副作用。在ASCO年會上，多項研究也展現了這一策略的威力。

　　100%完全緩解率！生物標志物指導免疫療法有望改變直腸癌治療模式

　　在ASCO年會上公布的一項2期臨床試驗中，紀念斯隆-凱特琳癌癥中心的研究人員對攜帶錯配修復缺陷（dMMR）的局部晚期直腸癌患者使用PD-1抑制劑dostarlimab。當前對這一患者群體的標準治療為放化療新輔助療法加手術切除。雖然這一策略有很高的治愈率，但是有較大的副作用，包括不育、膀胱功能失常，以及永久性結腸造口術。

　　在12名接受治療，并且隨訪時間至少6個月的患者中，所有12名患者獲得完全緩解，意味著使用多種檢測沒有發現任何腫瘤的痕跡。這項研究已經在《新英格蘭醫學雜志》上發表，截至文章發表時，沒有患者后續需要接受放化療或者手術，而且沒有患者出現疾病進展或復發，最長完全緩解時間達到25個月。同時，在患者中未發現3級以上的不良事件。

　　雖然這項研究患者人數較少，隨訪時間較短，結果仍然需要在隨訪時間更長，人數更多的臨床試驗中得到確認，但是《新英格蘭醫學雜志》發表的評論文章指出，這項研究讓我們一窺“革新治療模式”的未來。

　　治療非小細胞肺癌，KRAS抑制劑顯著縮小中樞神經系統轉移瘤

　　去年KRAS G12C抑制劑Lumakras獲得FDA的批準不但是攻克KRAS這一不可成藥靶點的突破，也為攜帶KRAS G12C突變的非小細胞肺癌（NSCLC）患者提供了一款療效更顯著，副作用更小的精準療法。目前多款KRAS G12C抑制劑處于臨床開發階段，Mirati Therapeutics公司在ASCO年會上公布了其KRAS G12C抑制劑adagrasib的最新數據。試驗結果顯示，在19名攜帶未經治療的活躍中樞神經系統（CNS）轉移瘤的NSCLC患者中，adagrasib達到32%的顱內緩解率，其中3名患者獲得完全緩解。顱內疾病控制率為84%。

　　在攜帶KRAS G12C突變的NSCLC患者中，27%~42%的患者出現中樞神經系統轉移瘤，這些患者通常中位總生存期只有5個月，具有高度未竟需求。這些數據顯示，adagrasib可提供具有臨床意義的顱內緩解，為基于生物標志物的精準治療提供了又一個例證。

　　在日前結束的藥明康德健康產業論壇上，哈佛大學醫學院的Harold Burstein教授指出，生物標志物的未來機遇讓大型藥企感到振奮，也為癌癥的早期診斷帶來了希望。通過生物標志物檢測，腫瘤學家了解了更多關于癌癥的知識，也因此改變了他們對癌癥治療的整體看法。

　　在為細分患者開發精準療法之外，新分子藥物類型的研發浪潮也正在興起。CAR-T療法作為新分子藥物類型之一，近年來擴展迅速，在ASCO大會上，新一代CAR-T療法展現了它們的潛力。

　　CAR-T療法：新細胞類型和新設計

　　目前已經有6款CAR-T療法獲得FDA的批準，治療不同的血液癌癥。然而自體CAR-T細胞療法的廣泛應用仍然面對著不少挑戰，比如制造過程復雜，可能產生細胞因子釋放綜合征等毒副作用。在ASCO年會上，多家公司公布了新一代CAR-T療法的臨床試驗結果，從不同角度對CAR-T細胞療法進行了改進。

　　現貨型γδ T細胞療法達到75%完全緩解率

　　Adicet Bio公司公布了潛在“first-in-class” γδ T細胞療法ADI-001的最新1期臨床試驗結果。這是一款通過對同種異體的γδ T細胞進行基因工程改造，表達靶向CD20抗原的嵌合抗原受體（CAR）的現貨型（off-the-shelf）細胞療法。它可以通過抗CD20 CAR和γδ T細胞表達的內源性細胞毒性受體靶向癌變B細胞。現貨型細胞療法是克服自體CAR-T療法制造流程復雜，周期長的策略之一。

　　試驗結果顯示，在8名接受過多種前期療法的非霍奇金淋巴瘤患者中，ADI-001表現出75%的總緩解率和75%的完全緩解率。在曾經接受過CD19靶向CAR-T療法治療并出現復發的3名患者中，ADI-001達到100%的完全緩解率。具體數據請見下表：

▲不同劑量的ADI-001的1期臨床試驗數據（圖片來源：Adicet Bio公司官網）

　　攜帶獨特CAR結構，BCMA靶向細胞療法達到100%總緩解率

　　Arcellx公司公布了其靶向BCMA的CART-ddBCMA療法的初步結果。CART-ddBCMA的獨特之處在于，在T細胞表面表達的CAR沒有使用靶向BCMA的抗體片段，而是使用稱為D蛋白域的合成多肽。它與傳統抗體片段相比更為小巧和穩定。臨床前研究顯示它的轉染效率更高，并且在細胞表面表達水平更高，這些特征可能允許使用更低劑量進行治療，減少毒副作用。而且D蛋白域的設計降低由于CAR聚集導致的持續信號傳導，從而減少T細胞的過早耗竭。

▲CART-ddBCMA使用結構更為簡單的D蛋白域與BCMA結合（圖片來源：Arcellx公司官網）

　　試驗結果顯示，在治療復發/難治性多發性骨髓瘤患者的臨床試驗中，中位隨訪時間為12.1個月時，CART-ddBCMA達到100%的總緩解率（n=31），71%的患者達到完全緩解或嚴格完全緩解，94%的患者達到高于非常好的部分緩解。81%接受治療超過12個月的患者達到完全緩解或嚴格完全緩解。

　　安全性方面，31名患者中，只有1例出現3級以上細胞因子釋放綜合征，另有1例出現3級以上神經毒性反應。

　　開發更為高效的創新療法無疑是改善癌癥治療的重要途徑，更早發現和治療癌癥也是改善患者治療結果的有效手段。下面我們來看一看這方面的進展。

　　更早診斷，更早治療

　　當癌癥處于早期階段時，可以通過手術等多種治療手段達到治愈的效果，然而一旦出現轉移，特別是遠端轉移，患者的預后會大幅度下降。因此，癌癥治療的一個主要方向就是在疾病發生的更早階段診斷患者，并且進行干預。上面提到的PD-1抑制劑治療局部晚期直腸癌的例子也是將免疫療法用于更早期癌癥患者的策略的體現。

　　Dostarlimab已經獲得FDA的加速批準，用于治療攜帶錯配修復缺陷的復發或晚期實體瘤患者。不過在臨床試驗中，在包含各種癌癥類型的錯配修復缺陷實體瘤患者中，dostarlimab的完全緩解率只有9.1%。由于入組患者有明顯的區別，這兩項臨床試驗結果不能直接比較，但是業界專家指出，在更早階段使用抗PD-1抗體這類的免疫檢查點抑制劑理論上有可能獲得更好的結果，因為這時患者的免疫系統更為健康，可能對免疫檢查點抑制劑產生更好的反應。

　　在ASCO年會上，多家生物醫藥公司也公布了在癌癥更早階段展開治療的效果。比如，默沙東（MSD）公司公布了重磅PD-1抑制劑Keytruda作為輔助療法，治療IIB或IIC期黑色素瘤患者的3期臨床試驗結果。在中位隨訪時間為27.4個月時，與安慰劑相比，Keytruda顯著改善患者的無遠端轉移生存期（HR=0.64，95% CI，0.47-0.88，p=0.0029）。同時，Keytruda與安慰劑相比，也降低了癌癥復發的風險（HR=0.64，95% CI，0.50-0.84）。

　　基于這些結果，FDA已經配準Keytruda擴展適應癥，原來IIB或IIC期黑色素瘤患者的標準治療為手術后觀察，這一批準為他們提供了新的輔助治療選擇。

　　在盡早治療之外，盡早發現癌癥同樣重要。在藥明康德健康產業論壇中，Harold Burstein博士也提到，目前的癌癥早期篩查還限于結直腸癌等少數的癌種。未來如果能將分子學檢測用于食管癌、胰腺癌和卵巢癌，就有望帶來革命。

　　早期診斷癌癥的一個重要研究方向是檢測血液中生物標志物的液體活檢。在ASCO年會上，Caris Life Sciences公司推出了名為Caris Assure的液體活檢檢測。它的獨特之處在于從一個血樣中同時分析高達22000個基因的全外顯子組和全轉錄子組。通過同時分析DNA和RNA，這一檢測可以捕捉到更多提供腫瘤信息的分子，改善檢測表現，并且為患者和醫生提供更全面的腫瘤分子特征圖譜。

　　在初步驗證研究中，這一液體活檢對變體頻率超過0.5%的基因變異達到超過95%的靈敏度，同時維持超過99.99%的特異性。

　　明日ASCO年會將落下帷幕，在這屆年會上，我們看到了研究人員讓癌癥診療變得更精準、更有效、更高效做出的努力。期待這些成果早日來到患者身邊，為他們造福。