揭示腫瘤和罕見疾病中起關鍵作用的蛋白質的新功能

　　由Ana Losada領導的西班牙國家癌癥研究中心(CNIO)的染色體動力學小組在一篇發表于《Cell Reports》的論文中，描述了在老鼠胚胎干細胞中黏連蛋白的新功能，這可能有助于理解和解決這些疾病的原因。

　　黏連蛋白是一種蛋白質復合物，對細胞分裂中的染色體分離至關重要。最近的證據表明，它在三維基因組結構中也起著重要作用，基因組像折紙一樣折疊，調節包括基因表達、DNA復制和DNA修復在內的基本細胞過程。在某些類型的癌癥和罕見的稱為黏連蛋白病的疾病中已經發現了黏連蛋白突變。

圖片來源：Molecular Cytogenetics Unit. CNIO

　　黏連蛋白和多能性

　　黏連蛋白有兩個變體，包含SA1或SA2。雖然編碼SA2的基因顯示某些類型的癌癥(如膀胱癌、急性髓質白血病或尤因肉瘤)的突變率較高，但SA1的突變率要低得多。

　　2018年，Losada領導的小組和國家基因組分析中心(CNAG-CRG)Marc Marti-Renom領導的團隊在開展的一項研究揭示了每種變異在人類上皮細胞中的不同作用。現在，CNIO的研究人員進一步確定了每種變體在胚胎干細胞（即能夠產生所有成年生物體細胞類型的多能細胞）的特殊基因組結構中所起的作用。

　　通過研究小鼠胚胎干細胞--類似于人類胚胎干細胞，Losada和她在CNIO的團隊在《Cell Reports》上發表的研究結果顯示，黏連蛋白-SA1有助于區分基因組組織的不同區域(TADs)。黏連蛋白-SA2有助于調節基因的表達，這些基因在維持干細胞的多能性方面起著作用--多能性是使干細胞能夠產生構成成人有機體的所有細胞類型的特性。

　　研究論文的通信作者Losada說："確認我們在人類細胞中觀察到的現象也發生在老鼠胚胎干細胞等不同類型的細胞中對我們非常重要。"此外，該研究為胚胎干細胞結構中黏連蛋白的新作用提供了證據。她補充道："我們首次展示了黏連蛋白對Polycomb domains的三維組織的貢獻。"

　　在癌癥研究的聚光燈下

　　Polycomb domains是只存在于胚胎干細胞中的三維基因組結構，就好像它是在分化組織細胞中缺失的基因組折紙中的額外折疊。這些區域以Polycomb復合物的存在為特征，對于防止胚胎發育中具有特定功能的編碼蛋白基因的表達至關重要。因此，Polycomb復合物參與抑制基因，否則將有助于啟動細胞分化。研究表明，黏連蛋白-SA2也存在于這些區域，在那里它保留了Polycomb復合物中的一種蛋白質。

　　"當細胞內的黏連蛋白-SA2水平降低時，相關染色體區域內的Polycomb蛋白水平也會降低，"該研究的第一作者Ana Cuadrado說道。因此，當染色體折疊松動，組織特異性基因的表達沒有得到適當的沉默，干細胞不再是多能的，不能正常工作。

　　此外，在遙遠的染色體區域，甚至在不同的染色體中，Polycomb domains相互作用，從而促進基因抑制。在保留Polycomb蛋白的過程中，黏連蛋白-SA2促進了這種相互作用。

　　進一步的研究需要了解分化細胞內的黏連蛋白和Polycomb復合物之間的聯系及其對癌細胞出現的可能貢獻。"我們相信，這些研究將幫助我們理解黏連蛋白突變在癌癥發展和黏連蛋白病中的作用，比如科妮莉亞·德蘭格綜合癥。"Losada總結道。

　　參考資料：

　　Specific contributions of cohesin-SA1 and cohesin-SA2 to TADs and Polycomb domains in embryonic stem cells， Cell Reports (2019). DOI： 10.1016/j.celrep.2019.05.078