揭秘流感病毒如何突破宿主最后屏障

逃逸宿主先天性免疫反應是流感病毒促進自身復制和擴大宿主范圍的方式之一。然而，流感病毒究竟是如何實現這一逃逸作用的呢？

近日，揚州大學獸醫學院教授彭大新課題組揭示了流感病毒突破宿主最后屏障的新機制，研究結果在《自然—通訊》（Nature Communications）發表。

變異的流感病毒

A型流感病毒（IAV）的宿主范圍廣泛，嚴重危害著人類和動物健康。其中H1N1、H2N2和H3N2亞型流感病毒可引起人的季節性流感，并多次造成全球性的大流行。H5和H7亞型高致病性禽流感病毒主要感染家禽，導致重大經濟損失，且具有跨種傳播感染人類的能力，對公共衛生安全造成潛在威脅。

論文通訊作者彭大新告訴《中國科學報》，當病毒感染宿主時，需要進入宿主細胞并利用宿主酶系統、細胞器提供的物質、能量和場所進行復制和增殖。這時候，宿主自保主要是通過先天性免疫應答（誘導產生干擾素）和獲得性免疫應答（疫苗免疫）限制病毒復制。

先天性免疫包括皮膚、黏膜上的受體、抑制病毒的酶或多肽，免疫細胞如巨噬細胞、NK細胞的殺傷作用等等。其中，最為重要的是宿主在病毒的刺激下可能產生干擾素，干擾素再通過一系列過程誘導產生大量的抗病毒蛋白，這些抗病毒蛋白就可以滅活病毒。

然而，“流感病毒通過變異機制不斷進化，比如變異后增強了與人體細胞受體結合的能力，對哺乳動物致病性增強；變異后，宿主原有的抗體針對性下降，抗體無法滅活病毒；變異后病毒可以拮抗干擾素，使用干擾素的抗病毒作用下降。”彭大新說，這項工作主要是研究流感病毒逃逸先天性免疫應答的機制，從而鑒定出與逃逸宿主先天性免疫應答的流感病毒蛋白，可作為藥物設計的靶標。

宿主最后的屏障

干擾素是宿主抗病毒天然免疫的核心組分，I型干擾素通過誘導抗病毒蛋白的表達，進而抑制病毒的復制，發揮抗病毒的功能。

論文共同通訊作者、揚州大學獸醫學院副教授陳素娟介紹，病毒在吸附、入侵、復制過程中要“越過”層層不同屏障，但病毒誘導產生干擾素時肯定已進入到細胞。要從細胞中清除病毒，干擾素扮演著重要的角色，它是一種廣譜抗病毒制劑，雖不能直接抑制病毒，但可以通過一系列過程誘導產生大量抗病毒蛋白，這些抗病毒蛋白可以滅活病毒。“可以說干擾素是宿主的最后屏障。”陳素娟說。

彭大新說，已知的是流感病毒蛋白可以抑制干擾素的產生，從而達到有利于病毒復制的目的。未知的是，流感病毒蛋白是否可以抑制干擾素誘導的抗病毒蛋白，從最末端阻止干擾素的抗病毒作用。“如果后一種情況存在，即使用干擾素進行治療時，也會導致治療效果不好。”他說。

為此，他們重點研究了A型流感病毒逃逸先天性免疫的機制。

A型流感病毒已經進化出多種宿主適應策略來實現高效的復制和傳播，其毒力和致病性主要是由幾種病毒蛋白決定的，最主要的是血凝素HA蛋白，它是病毒與宿主受體結合以及病毒囊膜與宿主細胞內體膜融合所必需的。此外，RNA聚合酶復合體PB1、PB2和PA蛋白，也是克服宿主限制、從而感染宿主的關鍵因素。

研究發現，A型流感病毒的PB2蛋白靶向哺乳動物酪氨酸激酶蛋白JAK1的相關位點，并進行泛素化降解，從而抑制了轉錄激活因子STAT1/STAT2的磷酸化，未磷酸化的轉錄激活因子不能進入細胞核，無法啟動干擾素激活元件，也就無法釋放抗病毒蛋白。

因此，A型流感病毒的PB2蛋白通過靶向降解哺乳動物JAK1，阻斷宿主干擾素誘導抗病毒蛋白釋放，實現病毒逃逸宿主的先天性免疫應答作用，完成病毒在哺乳動物體內的生活周期。

對病毒致病力預測預警

“通常情況下，禽流感病毒只能結合禽型受體，從而感染禽類；人流感病毒只能通過結合人型受體感染人類，這就是宿主屏障。”彭大新說，宿主屏障可以限制禽流感病毒跨物種感染。然而，該研究通過體內外模型發現，H5亞型高致病性禽流感病毒的PB2蛋白發生突變，增強了對哺乳動物JAK1的降解能力，在哺乳動物細胞和小鼠肺組織中表現出更高的復制效率，并在感染小鼠中造成更高的死亡率。

“這證實了禽流感病毒可以通過適應性突變增強對哺乳動物致病性。”彭大新解釋，宿主適應性突變是指禽流感病毒在遇到不利的條件下，為了自身生存而出現的變異。比如禽流感病毒在感染雞、鴨、鵝等不同宿主時，盡管家禽都有禽型受體，但先天性免疫應答能力方面還是有顯著不同，為了適應不同宿主，在不同宿主體內增殖和傳播過程中會發生適應性突變。

“這種適應性突變也有可能讓禽流感病毒獲得人型受體的結合能力，從而實現跨物種感染。”彭大新說，A型流感病毒PB2蛋白降解哺乳動物JAK1關鍵位點的鑒定，對抗病毒藥物的設計具有指導作用，對病毒感染哺乳動物致病力的預測預警具有重要意義。