新冠特效藥“戰爭”已經打響，哪款藥能突圍？

　　核心提要：

　　1. 據臨床試驗結果顯示，來自中國君實生物的抗病毒藥物VV116，可以有效治療有高危因素的輕中度新冠感染的成人患者。該藥物臨床試驗在3-5月奧密克戎疫情期的上海展開。實驗證明，在其治療下，感染者臨床康復時間比Paxlovid治療組要提前一天。消息稱該藥有望在2023年2月前才能獲批上市。

　　2. 國家藥監局于今年2月批準輝瑞口服藥Paxlovid用于治療高風險患者。目前該藥醫保支付價格調整到1890元/盒，但黃牛價飆至5萬。國內Paxlovid供應有限，但疫情導致需求巨大，目前在某些地方Paxlovid僅限于ICU使用，造成本無必要的住院治療和部分地方醫療擠兌。

　　3. 仿制藥生產，ZL才是關鍵。輝瑞授權印度藥企生產，中國也有5家藥企獲得授權，卻無法在“已不屬于中低收入國家”的中國市場投入銷售。專家指出，目前疫情狀況符合《多哈宣言》所規定的”緊急狀態“，亦符合中國《ZL法》的規定。中國可參照強硬實施“藥品ZL許可”的印度，合理合規地使用WTO所賦予的權利。

　　4. 目前中國生產的仿制藥及同類藥物均預期至明年2、3月份才能獲批上市。面對仿制藥的壓力，輝瑞也可以變被動為主動，允許中國的5家有授權藥企將產品在中國銷售。

圖/目前常見的國外Paxlovid仿制藥。

1國產小分子抗新冠病毒藥VV116療效不劣于Paxlovid ？明年二月上市？

　　12月29日，《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）發表了一項3期臨床試驗結果，表明一款來自中國藥企君實生物的抗病毒藥物VV116療效非劣于Paxlovid，可以有效地治療有高危因素的輕中度新冠病毒感染的成人患者。經過VV116治療后，感染者在4天內達到持續的臨床康復，比Paxlovid治療組還要提前一天，但兩組數據在統計學上沒有顯著差異 [1]。

　　在這個臨床試驗中，VV116和Paxlovid組各招募384和387受試者，92.1%屬于輕型，僅有23.4%的參試者未接種新冠疫苗。384名參與者接受了口服的VV116，387名使用了Paxlovid。兩者均服用5天。患者服用VV116恢復時間4天，Paxlovid恢復時間5天。此前，在國外進行的Paxlovid臨床試驗主要招募的是沒有接種疫苗的感染者，而現實數據表明，由于疫苗大大降低了感染病毒可能導致的嚴重傷害，Paxlovid的療效在已經接種疫苗的人群中就不明顯。

　　由于國內和國外所接種的疫苗并不相同，疫苗有效保護期時長也有所不同。目前的臨床試驗結果提示，即便是接種過疫苗，但如果疫苗保護力不夠，感染者仍可從這些小分子口服藥中獲益。

　　這項VV116的臨床試驗在7家上海醫院開展，時間為今年3~5月的奧密克戎疫情期。 此前，在Paxlovid的3期臨床試驗中，考察的是藥物預防住院或死亡的效果[2]。但是，目前新冠病毒已經進化到奧密克戎，毒力下降，這本是一件好事，卻不利于臨床試驗。因為重癥率大大下降，幾百人的試驗組，都沒有幾個重癥，沒法考察療效。VV116的臨床試驗于是只能將考查指標改為病情緩解的時間。

　　從分子機制上，VV116并不是Paxlovid的仿制藥。Paxlovid抑制的是新冠病毒的3CL蛋白酶，破壞的是病毒蛋白組裝成病毒顆粒的流水線；而VV116是RNA聚合酶（RdRp）的抑制劑，阻礙的是病毒RNA的復制， 與瑞德西韋一樣。

　　VV116是單一的藥物活性成分，不像復方的Paxlovid藥物中有一個藥物代謝酶抑制劑，會與患者同時服用的其他藥物產生沖突。這也是VV116的優勢，在家口服即可，沒有顯著的用藥沖突。

　　國產的VV116完成了三期臨床，雖然并不是雙盲試驗，試驗設計也有所變更，但在目前的疫情下，預計仍會很快獲得緊急批準。有消息稱，VV116可能在2023年2月份之前獲批上市，目前最大的問題是藥監局是否能盡快審批并大規模生產以滿足目前嚴重疫情情況下的供應。

　　VV116雖然有效，但似乎并不能立解國內燃眉之急。

　　目前國內流通的新冠藥物公開獲批的僅有Paxlovid與國產藥阿茲夫定，而Paxlovid進口藥一藥難求，據說黑市已炒到最高5萬多元，但仍然無貨。民間流通的印度版輝瑞新冠口服藥仿制版與一些非官方管道進口的新冠藥物，無法保證真實與安全性。而據消息稱，國內有五家藥企已獲輝瑞新冠口服藥的仿制權。有部分藥企的藥物已開始出口，但卻無法將這些便宜的現成的仿制版藥物，直供國內。

　　國內新冠口服藥市場：Paxlovid進口藥、印度版、中國仿制版、原研“非劣效藥”，民眾能先用上哪一個？

圖/VV116于2021年年底在烏茲別克斯坦已經獲批緊急使用

今年5月，張文宏教授和上海市公共衛生臨床中心范小紅教授領銜的VV116治療Omicron研究結果發表在Emerging Microbes & Infections，12月29日的發表在NEJM上論文是由上海瑞金醫院趙任教授、上海仁濟醫院皋源教授和上海瑞金醫院寧光院士領銜的3期隨機對照臨床試驗。

2醫保支付價格調整到1890/盒，但黃牛價飆到5萬元，進口Paxlovid一藥難求

　　根據某部門電話會議透露出來的數據保守估測，全國已經有近五分之一的人感染，在一些地區，感染率已經超過了50%。

　　隨著感染人數的暴增，輝瑞的抗病毒口服藥Paxlovid（奈瑪特韋/利托那韋片）變得一藥難求，原價為2300元/盒的Paxlovid，黃牛價格已被炒至5萬元。

　　Paxlovid是國家藥監局今年2月應急附條件批準的藥物， 用于治療成人新冠病毒感染，但僅限于有高風險因素、可能進展為重癥的患者，如高齡、慢性腎臟疾病、糖尿病、心血管疾病、慢性肺病等。

　　3月19日，第一批Paxlovid正式進入中國的銷售渠道。3月21日，國家醫保局及時將Paxlovid納入醫保支付范圍，醫保價格為2300／盒（5天療程）。12月29日，Paxlovid醫保價格下調為1890／盒。

　　根據用藥指南，Paxlovid需要在感染后及時服用。在臨床試驗中，感染者開始用藥的時間，在癥狀出現5天之內。

　　為了讓感染者能及時用上藥， 北京計劃將 Paxlovid配送至各社區衛生服務中心，由社區醫生接受培訓后，指導轄區內冠病患者服用進行抗病毒治療。

　　但是，在一些地方，只有住院患者才能開到Paxlovid，并僅限于ICU使用。這不但違反了循證醫學的原則，而且會導致一些本沒有必要的住院治療，浪費本來已經稀缺的醫院床位和ICU資源，加劇醫療擠兌。

　　出現這樣的情況，主要還是因為Paxlovid供應有限，而疫情又導致需求巨大。

3印度版仿制藥：為什么印度能生產，中國不能？

　　因為很難通過正規的途徑開到Paxlovid，很多人只有通過不正規的途徑購買印度版的藥物。

　　電影《我不是藥神》成了印度藥的一張名牌，讓很多人知道印度能夠生產廉價的救命藥。大家似乎產生一種印度的制藥產業很強大，技術很先進的錯覺。

　　實際上，能不能生產仿制藥，雖然技術及生產能力也是關鍵，但ZL才是最重要的瓶頸。比如說Paxlovid仿制藥，印度能生產和銷售，其實是因為輝瑞授權了印度的藥企生產。

　　今年3月18日，日內瓦藥品ZL池組織（Medicines Patent Pool, MPP）官網發布消息稱，輝瑞已與35家公司簽署協議，允許這些企業仿制生產Paxlovid的關鍵成分奈瑪特韋（nirmatrelvir）。在這個名單中，也有5家中國的藥企，分別是復星醫藥、華海藥業、普洛藥業、九洲藥業、上海迪賽諾，其中九洲藥業僅生產原料藥，其余可以同時生產原料藥和制劑。

　　輝瑞通過藥品ZL池組織進行ZL授權，是為了幫助擴大Paxlovid 在95個中低收入國家的可及性，這些國家的人口約占世界人口的53%。中國的經濟發展有目共睹，這讓中國人自豪，但是，在藥品ZL池的授權上，中國所取得的經濟成就卻成為一個不利的因素：中國不再屬于中低收入國家，即便有5家中國的藥企獲得授權生產，也不能在中國市場上銷售仿制藥，產品只能銷售到其他國家。

4低價印度藥的秘密：藥品ZL強制許可

　　印度能生產出價格便宜的仿制藥，并不是因為全都獲得了ZL授權。印度鉆了一個ZL法的空子：“藥品ZL強制許可”。

　　所有加入世界貿易組織（WTO）的成員國，都需要對ZL藥物提供合理的保護。但是，WTO在2003年《TRIPS協定與公共健康多哈宣言》中，賦予了成員國可使用“藥品ZL強制許可”的權利，即“WTO知識產權第31號條款”。該條款規定，若成員國面臨緊急狀態，且不為商業用途時，無須與擁有ZL權者協商，只需在合理的實際情況允許下“告知”擁有ZL權的廠商，便可使用此ZL。

　　在《多哈宣言》中，也明確指出了什么樣的狀況屬于“緊急狀態”：當艾滋病、瘧疾、結核病和其他流行病造成的公眾健康危機出現時。

　　印度于2005 年參加世界貿易組織，開始恢復了對藥品的ZL保護。盡管那些印度版的抗癌藥，并不是屬于《多哈宣言》中緊急狀態所需要的藥物，但印度仍然強硬地實施“藥品ZL強制許可”，變相地廢除了各種抗癌原研藥在印度應該享受的ZL保護。

　　加入WTO的中國，一直在努力遵守對于藥品ZL保護的約定，沒有像印度一樣濫用“藥品ZL強制許可”。可是，現在出現的奧密克戎疫情海嘯，不就是《多哈宣言》中的緊急狀態嗎？

　　我國《ZL法》第四十九條規定，在國家出現緊急狀態或者非常情況時，或者為了公共利益的目的，國務院ZL行政部門可以給予實施發明ZL或者實用新型ZL的強制許可。

　　中國完全可以合理、合規地使用“藥品ZL強制許可”！

圖/2018年，國務院辦公廳印發了《關于改革完善仿制藥供應保障及使用政策的意見》，指出：“緊急狀態”仿制藥可提出ZL強制許可。

5還要等多久，中國才能有充足的抗新冠病毒藥物？

　　小分子仿制藥的技術壁壘較低，即便沒有輝瑞的授權，中國也應該有能力生產仿制藥。在目前的疫情下，我們能否首次行使“藥品ZL強制許可”的權利，讓Paxlovid仿制藥解救燃眉之急？

　　但是，做藥并不是做饅頭，只要有面粉、有爐子，就能做出產品來。我們還是需要按規定走流程，完成必要的監管要求，以保障藥物的質量。對此，有專業人士表示，“仿制藥即使知道怎么做，也還需要生產3個批次的藥物完成質量驗證，做一致性評價，并提交國家藥監局 （NMPA）評審。常規情況下，還需要6個月的穩定性實驗，在目前的疫情下，藥監部門不知道是否能豁免6個月穩定性實驗，比如使用一個月的加速穩定性評估來代替。”

　　據多方渠道了解，中國已經有不止一家藥企已完成Paxlovid仿制藥的一致性評價，但預期明年2、3月份才能批準銷售。除了仿制藥，還有一些同類藥物（Me too）。先聲藥業的SIM0417，針對的也是3CL蛋白酶，目前已完成三期臨床全部1208例患者入組，如果一切順利，最快也能在明年2、3月份緊急批準上市。

　　可是，疫情不能等待。根據脈策科技“城市數據庫”的預測，北京目前有61%的人已經感染，疫情峰值已經過去。全國的疫情，在明年1月底也基本過去了。大部分感染的人，可能等不到充足供應的口服抗新冠病毒藥。

圖/微信小程序“數據團＋”對北京疫情的預測

　　對于輝瑞來說，目前的疫情給Paxlovid帶來了巨大的市場，但是這個機會稍縱即逝。在全球范圍內，Paxlovid貨源充沛，完全有能力調配庫存供應中國。Paxlovid的醫保價格下調，說明輝瑞正加大供貨。

　　面對仿制藥的壓力，輝瑞也可以變被動為主動，允許中國的5家有授權的藥企將產品在中國銷售。中國藥品集采的水平世界矚目，市場容量、仿制藥、非劣效藥，甚至可能迅速消退的疫情，都是手里的好牌，不但可以降低Paxlovid的價格，還可以讓患者盡快用上藥品。

　　再次提醒一下，如果想獲得理想的治療效果，感染者必須在出現癥狀5天內開始使用Paxlovid。救人，時不待我。

　　救人，也應該是做藥的初心。人在，未來在。

　　[1] Z. Cao, W. Gao, H. Bao, H. Feng, S. Mei, P. Chen, et al., "VV116 versus Nirmatrelvir–Ritonavir for Oral Treatment of Covid-19," New England Journal of Medicine, 2022.

　　[2] J. Hammond, H. Leister-Tebbe, A. Gardner, P. Abreu, W. Bao, W. Wisemandle, et al., "Oral Nirmatrelvir for High-Risk, Nonhospitalized Adults with Covid-19," New England Journal of Medicine, vol. 386, pp. 1397-1408, 2022/04/14 2022.