新冠藥物研發，蛋白酶抑制劑、Nsp15蛋白結構“齊發力”

　　目前，新冠病毒肺炎疫情（COVID-19）在全球肆虐。如何跑贏這場沒有硝煙的“戰爭”，學術界、企業界、一線醫護人員都在分秒必爭。當下，全球尚無批準用于預防和治療新冠病毒感染的疫苗和藥物。“老藥新用”或許可以讓我們從現有藥物中發現更多價值。尤其是疫情當前，這樣“抄近道”的思路，能夠減少時間成本。

圖片來源：CDC

　　“近道一”：現有的廣譜抗病毒藥物

　　日前，歐洲研究人員合作回顧了近120種廣譜抗病毒藥物（BSAA，針對兩種或兩種以上病毒家族的化合物）的有關信息，并創建了一個可免費訪問的數據庫（https://drugvirus.info/），并將相關結果發表在《International Journal of Infectious Diseases》雜志上。其中，他們篩選出31種可能是COVID-19的候選藥物，包括氯喹和Remdesivir等。此外，研究小組還指出，替考拉寧、奧利萬星、達巴萬星、莫能菌素和曲美汀都是獲批的抗生素，在實驗室中已被證實可以抑制冠狀病毒和其他病毒，也可考慮用于治療SARS-CoV-2感染。

　　可從Drugvirus.info網站上獲得的安全的廣譜抗病毒劑和它們所抑制的冠狀病毒。

　　“近道二”：一種日本上市的蛋白酶抑制劑

　　近日，德國一組科學家發現一種名為camostat mesylate的藥物或能對抗COVID-19。這款藥物目前在日本已經獲批上市，用于治療人的多種非感染性疾病，比如慢性胰腺炎和術后反流性食管炎。相關內容雖然已經得到同行評議，并已被《Cell》雜志接受，但還沒有完成最終的校對工作。

DOI: 10.1016/j.cell.2020.02.052

　　具體來說，病毒為了感染細胞，必須附著在該細胞表面的蛋白質上（也就是受體）。對于SARS-CoV-2來說，它結合的就是ACE2這種受體。同時，這一過程還必須使用一種蛋白酶來激活刺突蛋白，以使病毒完全進入細胞。研究表明，SARS-CoV-2與SARS-CoV類似，使用一種名為TMPRSS2的蛋白酶來完成此過程。

　　隨后，研究人員思考道，如果阻止TMPRSS2蛋白酶，能否可以阻止冠狀病毒進入細胞。沿著這個思路，從以前對SARS-CoV的研究中，他們發現了一種潛在的候選藥物，正是camostat mesylate。結果不出所料，該藥物抑制了SARS-CoV-2感染培養皿中的肺細胞。

　　研究人員表示，“我們發現，SARS-CoV-2與SARS-CoV一樣，使用宿主蛋白ACE2和TMPRSS2進入細胞。因此，兩種病毒均應感染患者的相似細胞，并可能通過相似的機制引起疾病。”

　　還有一個問題就是，TMPRSS2可能不是控制刺突啟動的唯一蛋白酶，因此在人類中阻斷它可能無效，因為其他蛋白酶可能充當后備，仍然能使病毒進入細胞。關于該藥物實際上如何改變病毒在人類中引起疾病的能力， 還需要在人體中進行試驗才能確定camostat mesylate是否真的有效，在這之前，首先需要進行臨床前動物研究。

　　另外，還值得注意的是，考慮到SARS-CoV與當前病毒SARS-CoV-2之間的相似性，研究人員還調查了從SARS中康復的人是否對新病毒株具有免疫力。他們在2003年最初爆發時采集了從3例康復中的SARS-CoV患者身上提取的含抗體的血清，結果表明它抑制了SARS-CoV-2進入細胞。

　　“近道三”：Nsp15 蛋白

　　不久前，來自芝加哥大學等機構的研究人員合作發現，SARS-CoV-2的 Nsp15 蛋白與2003年SARS爆發時的蛋白具有89％的同一性。2010年發表的有關SARS 病毒的研究表明，抑制Nsp15可以減慢病毒復制。這表明，針對Nsp15的藥物或可以開發為對抗COVID-19的有效藥物。

這種新定位的冠狀病毒蛋白稱為Nsp15，可幫助病毒復制。圖片來源：芝加哥大學等新定位的蛋白Nsp15

　　在冠狀病毒中的生命周期和毒力中至關重要。最初，Nsp15被認為直接參與病毒復制，但是最近，有人提出通過干擾宿主的免疫反應來幫助病毒復制。研究人員繪制了SARS-CoV-2的3D蛋白結構圖，可以幫助科學家弄清楚如何干擾病原體在人細胞中的復制。其中，Nsp15的結構將于3月4日在RSCB蛋白質數據庫上發布給科學界。

　　參考資料：

　　[1]Coronavirus Treatment Could Lie in Existing Drugs

　　[2]There Is A Drug Already Used In Japan Which May Treat COVID-19, Says New Study

　　[3]Drugs previously in development for SARS could be effective for COVID-19