新型“合成性鉸鏈”或是革命性智能胰島素療法開發的關鍵

　　胰島素信號的傳遞需要構象的改變，盡管游離激素及其受體各自會采用自抑制的構象，但其結合往往會導致結構重組。對于依賴胰島素的糖尿病患者而言，血糖的控制是一項全職的工作，但如果他們的藥物能為其做這些工作（血液中的胰島素能對血糖水平做出反應并適時調整），那又會怎樣呢？近日，一篇發表在國際雜志Proceedings of the National Academy of Sciences上題為“Insertion of a synthetic switch into insulin provides metabolite-dependent regulation of hormone–receptor activation”的研究報告中，來自印第安納大學醫學院等機構的科學家們通過研究發現，合成性的鉸鏈結構或為開發智能性的胰島素療法帶來革命性的進展。

　　文章中，研究人員描述了如何利用一種簡單的糖類傳感器來開啟或關閉合成性的“開關”，他們所提出的概念是利用一種機體的自然機制，即“保護性的鉸鏈”（protective hinge），這種機制存在于脊椎動物的胰島素中；保護性的鉸鏈結構是一種自然的結構特征，其在5億年前就已經進行了進化，從而就能保持激素在封閉狀態下的穩定性，但在開放狀態下卻是可折疊的且具有一定的功能性。研究者Weiss說道，葡萄糖反應性的胰島素之所以重要是因為其是有效利用胰島素的最大屏障，尤其是在1型糖尿病中，而該屏障則是患者機體血糖過低后果的恐懼。

　　嚴重低血糖（低血糖癥）的直接后果就是會誘導譫妄、抽搐和意識喪失，而反復發作的低血糖癥則可能會導致認知功能下降；從另一方面來講，長期高血糖會導致失明、中風或截肢；保持在理想的血糖范圍內是胰島素依賴型糖尿病患者每天都要面對的一種微妙平衡。研究者設想，未來人們或許并不必為了保護自己伸手嚴重低血糖的直接危害而選擇面對長期的健康風險。

　　這種“智能性”胰島素的作用就是能改變糖尿病的護理，因此人們不必過于擔心；基于這項研究發明，研究者認為，當機體血糖較低時，鉸鏈結構會關閉；但要將這種原理證明轉化為FDA批準的產品，研究人員還有許多工作要做。在胰島素被發現后100年的今天，其作為糖尿病的治療方法經歷了許多重要的變化，而葡萄糖反應性的胰島素或許就是下一個。文章中，研究人員看到了胰島素發展的令人興奮的例子，即開發一種胰島素類似物，其能通過化學修飾來感知血液中存在的糖類的水平；似乎相同的方法還能用來開發感知果糖的類似物，但這種類似物是否能足夠敏感性地被生理范圍內的改變所調控，還有待于進一步研究確定，如果是這樣的話，其或將成為糖尿病管理的重要新型工具。

　　其它類型的葡萄糖反應性胰島素正在其它地方進行開發，而研究者Weiss所開發的新型智能胰島素的獨特之處在與其簡單性，合成性的鉸鏈結構能利用自然發生的過程，與其它方法相比，其引入的外部或人工元素較少。盡管本文研究中，研究人員以果糖作為模型（像葡萄糖一樣單糖的代表），但研究結果證明Weiss的“合成鉸鏈”概念是可行的，其領導的團隊如今正在研究葡萄糖反應性的候選胰島素，這些胰島素會在所需的較高和較低的葡萄糖閾值時打開或關閉，這些閾值分別為70-180mg/dL；而通過利用葡萄糖傳感器來取代果糖傳感器，一種革命性的胰島素療法可能要比我們想象中更為接近。

　　綜上，本文研究結果表明，利用類似的葡萄糖傳感器來取代目前的果糖傳感器，或有望促進智能行胰島素類似物的轉化開發，從而減輕糖尿病療法中患者出現低血糖的風險。

　　原始出處：

　　Yen-Shan Chen, Jeremy Gleaton, Yanwu Yang, et al. Insertion of a synthetic switch into insulin provides metabolite-dependent regulation of hormone–receptor activation, Proceedings of the National Academy of Sciences (2021). DOI: 10.1073/pnas.2103518118