新型降膽固醇化合物！武大，華東師大合作發表Nature子刊

　　血液中長期高水平的膽固醇可導致動脈粥樣硬化，進而引發心腦血管疾病。他汀類藥物（statin）是膽固醇合成途徑中的限速酶HMGCR的競爭性抑制劑，是目前臨床主要的降膽固醇藥物，被廣泛用于心血管疾病的預防和治療。然而，他汀類藥物治療后會導致HMGCR蛋白代償性的增加，這一效應會削弱他汀類藥物的療效和增加副作用。

　　來自武漢大學生命科學學院的宋保亮教授一直從事膽固醇代謝調控及代謝性疾病發病機制的研究，近期他與華東師范大學的研究人員合作發表了題為“Discovery of a potent HMG-CoA reductase degrader that eliminates statin-induced reductase accumulation and lowers cholesterol”的文章，發現了一個強效的促進羥甲基戊二酰輔酶A還原酶（HMG-CoA reductase，HMGCR）降解的化合物Cmpd 81，Cmpd 81能減少他汀誘導的HMGCR蛋白的累積和降低膽固醇水平。

　　這一研究成果公布在12月3日的Nature Communications雜志上，文章的通訊作者為武漢大學宋保亮教授與華東師范大學仇文衛副教授，第一作者為江世友、唐靜潔和李慧。

　　在這篇文章中，研究人員經過一系列化合物設計、優化和活性分析，發現了一個活性很強的促進HMGCR降解的化合物Cpmd 81。

　　他們通過進一步的機制研究表明Cmpd 81化合物通過促進HMGCR蛋白的泛素化修飾，從而降解他汀誘導的HMGCR蛋白。在高膽固醇血癥和動脈粥樣硬化小鼠模型中，Cmpd 81可降低膽固醇水平和減少動脈粥樣硬化斑塊的形成；Cmpd 81和他汀聯合應用時，可進一步降低膽固醇水平和減少動脈粥樣硬化斑塊的形成。

　　這一研究成果表明誘導HMGCR蛋白降解是降膽固醇的新策略，尤其和他汀類藥物聯合在心血管疾病的治療方面具有廣泛的應用前景。該研究相關的篩選系統和化合物均已申請ZL。