新型靶向治療可能是致命兒童癌癥的有效治療選擇

成神經細胞瘤是一種發生在神經組織中的癌癥，最常見的是腎臟周圍的腺體。盡管多項醫學進步已經改善了這種疾病的治療結果，但高風險的成神經細胞瘤仍然是五歲及以下兒童中與癌癥相關死亡最多的原因。

先前的研究已經證明，激活一組特定的蛋白質——MEK/ERK——有助于神經母細胞瘤細胞存活和生長。然而，一種被稱為MEK抑制劑的用于抑制這些蛋白質功能的藥物已被證明對治療該疾病無效，因為高劑量與實質性的毒性水平相關。“重大改變高危神經母細胞瘤命運的突破一直是難以捉摸的，”研究作者Anthony Faber博士說，他是發展治療學研究項目的共同負責人，娜塔莉N.和John R. condon是VCU梅西癌癥中心癌癥研究的資深捐款人。

為了解決神經母細胞瘤缺乏有效治療方案的問題，Faber的實驗室和他的合作者使用SHP099進行了高通量藥物篩選。這種化合物屬于一類新的藥物，靶向并阻斷一種名為SHP2的酶，這種酶與MEK/ERK沿著相同的遺傳途徑。

高通量篩選是藥物發現和設計的重要方法，它允許研究人員對化學或生物化合物進行成千上萬的自動化測試。

Faber和他的研究團隊反復發現，小鼠的神經母細胞瘤腫瘤對SHP099敏感，并且在一些模型中腫瘤大幅縮小。SHP099對神經纖維蛋白1 (NF1)表達受限或不表達的腫瘤細胞有特別有效的影響。此外，他們確定，在晚期或復發的神經母細胞瘤細胞中，NF1的表達要低得多，而在高危的神經母細胞瘤中，這種蛋白更容易失活。

“我們在所有低NF1、高風險神經母細胞瘤模型中發現了可變但持續的積極影響，揭示了復發疾病的一個新的藥物靶點，”費伯說，他也是弗吉尼亞州立大學牙科學院飛利浦口腔健康研究所的副教授。Faber說，這項研究中最重要的發現之一——由第一作者Jinyang Cai博士和Sheeba Jacob博士完成——是SHP2抑制劑在阻斷健康細胞中MEK/ERK的功能時無效，因此對它們沒有毒性。

Faber說:“這些發現表明，與MEK抑制劑不同，SHP2抑制劑的劑量可能足夠高，可以抑制神經母細胞瘤腫瘤中的MEK/ERK信號。”他認為梅西癌癥小鼠模型核心的高效率和能力使他的團隊能夠全面測試SHP099。

由于目前有大量的SHP2抑制劑在臨床試驗中，Faber將與John Glod醫學博士合作，希望將其中一種抑制劑帶入國家癌癥研究所的臨床試驗中。目前，Faber的團隊還計劃將SHP2抑制劑與抗gd2療法(一種已獲批準的神經母細胞瘤免疫療法)聯合進行試驗。

除了神經母細胞瘤，Faber的團隊還發現SHP099對頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)有效。單獨的研究結果將很快發表，該團隊計劃進一步測試用SHP2和EGFR抑制劑聯合治療HNSCC。

Journal Reference:

Jinyang Cai, Sheeba Jacob, Richard Kurupi, Krista M. Dalton, Colin Coon, Patricia Greninger, Regina K. Egan, Giovanna T. Stein, Ellen Murchie, Joseph McClanaghan, Yuta Adachi, Kentaro Hirade, Mikhail Dozmorov, John Glod, Sosipatros A. Boikos, Hiromichi Ebi, Huaixiang Hao, Giordano Caponigro, Cyril H. Benes, Anthony C. Faber. High-risk neuroblastoma with NF1 loss of function is targetable using SHP2 inhibition. Cell Reports, 2022; 40 (4): 111095 DOI: 10.1016/j.celrep.2022.111095