新的治療性食品促進營養不良兒童腸道微生物組健康發育

　　在孟加拉國進行的一項初步臨床試驗中，一種專為修復營養不良兒童的腸道微生物組而設計的新型治療性食品優于標準療法。

　　來自美國華盛頓大學圣路易斯醫學院和孟加拉國腹瀉疾病研究國際中心等研究機構的一個跨學科研究團隊采取了一種新方法來解決兒童營養不良這一緊迫的全球健康問題。他們的方法著重關注于通過使用負擔得起的文化上可接受的食物中存在的成分選擇性地促進關鍵的促生長的腸道微生物的健康發育。他們的研究支持這樣一種觀念，即嬰兒和兒童的健康成長與他們出生后的腸道微生物群落的健康發育密不可分。相關研究結果發表在2019年7月12日的Science期刊上的兩篇論文中，論文標題分別為“Effects of microbiota-directed foods in gnotobiotic animals and undernourished children”和“A sparse covarying unit that describes healthy and impaired human gut microbiota development”。

　　論文通訊作者、華盛頓大學圣路易斯醫學院基因組科學與系統生物學中心主任Jeffrey I. Gordon博士說道，“我們發現與健康兒童相比，營養不良的兒童具有不完全形成的腸道微生物群落。因此，我們著手開發治療性食品來修復這種[腸道微生物群落]不成熟現象，并確定這種修復是否會恢復健康生長。”

　　這項臨床試驗由孟加拉國腹瀉疾病研究國際中心營養與臨床服務主任Tahmeed Ahmed博士領導的一個團隊開展，包括63名年齡為12～18個月的孟加拉國兒童，這些兒童被診斷為中度急性營養不良，這意味著這些兒童生病了，但沒有接近死亡。這些兒童被隨機分配到四個治療組。在其中的三個治療組中，每個治療組中的兒童接受三種新開發的治療性食品中的一種，而第四個治療組中的兒童接受標準治療性食品，其中標準治療性食品在開發時并沒有考慮到它對腸道微生物組的影響。

　　所有用于這項臨床試驗中的食品都是由孟加拉國腹瀉疾病研究國際中心在當地生產的。這些兒童每天兩次被帶到一個營養康復中心，在那里，這些治療性食品由他們的母親在衛生保健工作者的監督下進行管理。基于基因組醫學的進展開發出的一組測量工具為與營養不良相關的分子特征、它的內在機制和治療效果提供了一種新的更全面的定義。

　　其中的一種治療性食品從其他食品中脫穎而出，即便在這項相對較短的為期一個月的臨床試驗中也是如此。這些研究人員測量了1300種血液蛋白，包括那些密切參與指導骨骼生長、大腦發育、免疫功能和各種組織代謝的蛋白，從而揭示出相比于其他三個治療組中的兒童，這種治療性食品（或者說食品原型）產生了向健康狀態的明顯轉變。

　　在這項臨床研究結束時，這些研究人員還發現，與其他三個治療組不同的是，存在于接受這種先導治療性食品的兒童的腸道中的腸道微生物群落經歷了重新配置，并且更加類似于在同一地區生活的年齡相匹配的健康兒童中的腸道微生物群落。除其他成分外，這種治療性食品的配方包括來自鷹嘴豆、大豆、香蕉和花生的營養物的混合物。

　　根據世界衛生組織（WHO）的統計數據，兒童營養不良是一個巨大的全球性健康問題，影響全世界1.5億名5歲以下的兒童。許多研究已表明營養不良是許多因素的結果，可靠地獲得足夠數量的負擔得起的營養食品僅是其中的一種但不是唯一的因素。

　　現有的治療性食品是為了增加兒童攝入的關鍵營養物數量。接受這些食品的營養不良兒童死亡的可能性較小，但是營養不良的其他后果對治療基本沒有反應，包括發育遲緩，免疫力下降和認知功能下降。Gordon指出，這些食品的設計不是基于它們對腸道微生物組發育的影響。

　　由華盛頓大學和孟加拉國腹瀉疾病研究國際中心開發的這些新的腸道微生物組導向的治療性食品來自他們早前對孟加拉國健康兒童腸道微生物群落發育的研究。幾年前，他們發現營養不良的兒童具有未成熟的腸道微生物群落---這些腸道微生物群落看起來要比年齡相匹配的健康同齡人中的更年輕。Ahmed指出，幾年前他們發現常規的治療性食品未能修復他們治療過的營養不良兒童中的這種不成熟現象。

　　Gordon團隊接著將來自營養不良兒童的未成熟腸道微生物群落以及來自健康兒童的通常發育成熟的腸道微生物群落移植到通常在無菌條件下飼養的小鼠中。結果表明未成熟的腸道微生物群落與小鼠受者的體重增加減少、骨骼發育缺陷以及代謝和免疫功能異常有關。這些發現提供了早期證據表明未能形成正常的腸道微生物群落可能是營養不良的原因，而不是營養不良的后果。

　　Gordon說道，“在兒童從純母乳喂養過渡到固體食物喂養的補充喂養（complementary feeding）期間，并不能確定什么食物是最好的。我們的研究受到這樣一種觀念的啟發：這些常用的、負擔得起的、文化上可接受的輔助食品可能含有在營養不良兒童的腸道微生物組中代表性不足和表現不佳的關鍵微生物所垂涎的成分。這些微生物是我們的治療目標。”

　　這項臨床研究提供了首個證據表明一種專門用于支持與健康腸道微生物組發育相關的腸道微生物的生長和擴張的治療性食物在腸道外具有與健康生長的許多方面相關的有益效果。這些效果涉及代謝的關鍵調節物，以及骨骼、大腦和免疫系統發育的關鍵調節物。在營養不良的兒童中，這些器官系統很難通過在他們的食物中添加傳統的治療性食品來加以修復。

　　在這兩篇論文的第一篇中，論文共同第一作者Jeanette L. Gehrig博士、Siddarth Venkatesh博士和Hao-Wei Chang（他們都是Gordon實驗室的成員）描述了他們如何首次使用無菌小鼠，然后是無菌小豬，并且將來自孟加拉國兒童的腸道微生物群落成員移植到這些無菌小鼠和無菌小豬中，以便篩選由孟加拉國使用的輔助食品成分組成的一系列飲食。他們制定了腸道微生物組導向的輔助食品原型（Microbiome-Directed Complementary Food prototype），這種食品原型能夠修復移植這兩種動物模型中的源自營養不良孟加拉國兒童的未成熟腸道微生物群落，并改善這些動物的健康狀況。然后，這些研究人員依照上面描述的雙盲控制喂養研究對這種食品原型進行測試。

　　在第二篇論文中，論文第一作者、Gordon實驗室成員Arjun S. Raman博士描述了基于最初由經濟物理學領域開發的用于分析經濟波動如何影響復雜動態的金融市場的方法，并開發新的計算方法。這種方法提供了新的通用方法來表征人腸道微生物群落的結構----它們的正常發育，它們在營養不良等疾病狀態中如何受到干擾，以及它們如何對旨在修復它們的治療干預措施作出反應。

　　Gordon說道，“人類微生物組研究的目標不僅僅是描述微生物群落的組成部分，而且還表征這些組成部分如何相互作用來影響微生物群落的功能。讓事情更加復雜的是，腸道微生物群落中各種組成部分之間潛在相互作用的數量實際上是個天文數字。”

　　根據Raman的說法，這些研究人員希望能夠集中他們的注意力，找到將腸道微生物組的組組成部分數量減少到最小數量的方法，從而能夠以一種提供豐富信息的方式描繪健康的和患病的腸道微生物群落的結構特性。

　　通過研究從出生到5歲這段時間每月抽樣的健康孟加拉國兒童的腸道微生物組，并使用這種新的計算方法，這些研究人員鑒定出一個由15種腸道細菌群落成員組成的網絡，這些成員彼此之間一直在交流。他們將這個網絡命名為生態群（ecogroup）。這種生態群的組成部分提供了一種準確的方式來描述生活在孟加拉國以及其他幾個低收入國家的嬰兒和兒童的正常腸道發育情況。它還可以作為一種靈敏而準確的方法，用于確定中度和嚴重營養不良兒童中腸道微生物群落的嚴重破壞程度，以及通過各種治療方法對這種破壞進行修復的程度。

　　Ahmed說道，“目前正在孟加拉國的兩個地點開展的一項更長更大規模的臨床試驗旨在觀察這種新的腸道微生物組導向的輔助食品原型是否具有持續的效果。這項正在開展中的臨床試驗包括中度營養不良的兒童，以及接受常規治療但腸道微生物組未得到完全修復且出現發育遲緩和各種其他生長障礙的嚴重營養不良兒童。”

　　論文共同作者、華盛頓大學腸道微生物組與營養研究中心執行主任、病理學與免疫學助理教授Michael J. Barratt博士補充道，“有可能一些兒童的腸道微生物群落受到非常嚴重的破壞，僅靠基于食物的干預措施并不是足夠的。我們的來自華盛頓大學和孟加拉國腹瀉疾病研究國際中心的研究人員有興趣研究將特定有益微生物或者它們產生的有益產物與一種腸道微生物組導向的輔助食品原型組合使用的可能性，這是因為我們更加了解這些有益微生物或有益產物是什么。這可能是第二道防線。我們的研究還提供了監測腸道微生物群落發育和捕捉生命早期偏離正常發育的可能性，從而為我們提供了進行預防的機會。”

　　Gordon強調，他們旨在修復營養不良兒童的腸道微生物群落的研究工作有望在生命的最初幾年中為兒童喂食提供更明智的指導方針，這樣這些兒童就能夠產生健康的腸道微生物組。

　　他說道，“我們需要有效地管理我們孩子體內的寶貴的微生物資源。如果我們能夠做到這一點，那么它的效果可能是長期存在的，并預示著預防醫學的一個新方面---即從他們的發育中的腸道微生物組開始。”