早期心肌缺血的生化標志物

缺血修飾白蛋白（IMA）—心肌早期缺血的生化標志物

（長沙頤康科技開發有限公司  研發部）

      眾所周知，心血管疾病是威脅人類健康與生命的頭號殺手，它具有高發病率、高致殘率、高死亡率及較高的治療費用等特點。最近的流行病學資料顯示，我國現有高血壓患者達1.6億，高血脂人數達1.6億，約有400萬心力衰竭病人，平均每12秒就有一人死于心血管疾病，心血管疾病已逐漸成為我國城鄉居民的第一位死因。

      近年來，心肌損傷標志物有了迅速的發展。肌鈣蛋白（cTn）、肌紅蛋白（Myo）、肌酸激酶同工酶MB（CK-MB）質量的檢測已在臨床上得到廣泛的應用，逐步取代原有的酶活性的檢測。但并不能說明急性冠狀動脈綜合征（Acute Coronary Syndromes，ACS）的診斷問題已得到妥善解決。

Morrow等^[1]指出：理想的心肌缺血標志物應具備以下特征：（1）靈敏度及特異性均高，必須能檢測心肌缺血，但在健康個體、炎癥及其他器官損傷期間均不增加；（2）心肌缺血期間應該能夠早期檢測，且與心肌受累的范圍成比例增加；（3）在循環中穩定性好，可持續檢測以保持一個足夠的期間，提供一個適宜的診斷窗口期；（4）24h內血中濃度恢復到基礎水平，以便檢測復發性缺血，使勞累缺血的穩定性冠脈病的混淆減到最小；（5）試驗方法簡單，TAT（來回時間）應為30～60min或更短；（6）應有可靠的分析特性、精密度良好（CV%低）；（7）合理的價格。

在血清中專門尋找生化診斷標志物的過程中，Bar-Or^[2]發現，進行血管成行術時（angioplasty），暫時阻斷和再灌注冠狀動脈幾分鐘后，發現白蛋白與過渡金屬結合能力下降，并在6小時內回到基線，其他學者也有類似的發現。在缺血/再灌注發生時，由于自由基等破壞了血清白蛋白的氨基酸序列，而導致白蛋白與過渡金屬的結合能力改變，這種因缺血而發生與過渡金屬結合能力改變的白蛋白稱為缺血修飾白蛋白（Ischemia Modified Albumin，IMA）。

      目前對其升高機理尚未確切了解。已知變化發生在白蛋白的N-Asp-Ala-His-Lys片段，其變化可能與自由基的產生、氧張力下降、酸血癥、以及細胞改變，如鈉-鈣-泵功能混亂有關。從這種說法推論，IMA的變化有可能見于其它任何器官的缺血狀態。但是Apple^[3]發現在短期肌肉缺血或損傷時，IMA并不升高。只在耐力訓練后24-48小時后有IMA延遲性升高，并認為可能與續發的胃腸缺血有關。Bhagavan^[4]還發現如白蛋白N端有先天性缺陷也可降低與鈷結合的能力(對缺血而言,是假陽性)，但尚不清楚其發生率是多少。

      對于臨床醫師而言：一個低危險度的患者，如果IMA結果正常(低于判斷值)并伴ECG無明顯異常和cTn正常，可以除外ACS診斷。這是一個非常好的讓急診患者早期出院的指征。但如果是一個高危險度的患者，還是最好不要將正常的IMA看成是早期可以回家的指征。目前還暫時不宜將IMA正常患者，就處理為可以早期出院。

      從上面可以看出IMA陰性結果的價值高于陽性結果，IMA陰性結果常可考慮除外ACS的診斷。此外IMA也是一類預言疾病的危險分層(程度)的早期標志物。

      總之，IMA經過多年研究已證明具有上述理想的心肌缺血標志物所提到的一些特點，它的變化明顯早于cTn。下圖清楚說明此點：

ACS患者就診時各項檢測的臨床特性

      IMA的研究進展非常迅速。Bar-OR^[5]首先建立了一個手工比色法，簡單、方便、適合所有基層單位使用。隨后局部缺血技術公司（Ischemia Technologies，Denver,Colorado,USA）很快開發生產出適合臨床自動化檢測的試劑盒，于2002年2月開始在歐州銷售，同年9月獲得加拿大發放的證書。2003年2月美國FDA批準可上市銷售，這是FDA自1994年批準肌鈣蛋白的測定試驗后，首次批準的一個用來評價心肌缺血的生化試驗項目。2005年，此試驗得到了特定的CAP(Current Proce Dural Terminology)Code，目前暫用CPT code 84999，在美國作此檢測己經可以得到醫療報銷。

      目前，該試劑在國內尚無供應。而我公司新近開發的用于缺血修飾白蛋白（IMA）測定的生化分析儀試劑盒填補了國內這一塊的空白，為國內診斷早期心肌缺血提供了一個可靠的指標。

參考文獻

1.         Morrow DA,de Lemos JA,Sabatine MS,et al.The search for a biomarker of cardiac ischemia.Clin Chem 2003;49(4):537-539

2.         Bar-Dr D,Lau E,Rao N,et al.Reduction in the cobalt binding capacity of human albumin with myocardial ischemia.Ann emerg Med,1999;34(4 suppl):S56(Abstract)

3.         Apple FS,Quist HE,Dtto AP,et al.Release characteristics of cardiac biomarkers and ischemia-modified albumin as measured by the albumin cobalt-binding test after a marathon race.Clin Chem2002;48:1097-1100

4.         Bhagavan N V,Lai E M.Rios P A,et al.Evaluation of human serum albmin cobalt binding assay for the essesment of myooardial ischemia and myocardial infarction [J].Clin Chem 2003; 49(4):581-585

5.         Bar-Dr D,Winkler JV,Van Benthuysen K,et al.Reduced albumin-cobalt binding with transient myocardial ischemia after elective percutaneous transluminal coronary angioplasty:Apreliminary comparison to creatine kinase-MB,myoglobin,and troponin I.AmHeart J.2001;141(6):985-991