明星標志物聚糖CA199對于胰腺炎及胰腺癌的發病至關重要

　　胰腺癌仍然是最致命的人類惡性腫瘤之一。 這部分是由于缺乏可靠的早期檢測方法，因為晚期疾病在很大程度上難以治療。 用于早期疾病檢測的生物標志物仍然難以捉摸。 然而，由胰腺癌細胞產生的聚糖碳水化合物抗原19-9（CA19-9）在大多數患者的血清中增加。迄今為止，對胰腺病理生理學中CA19-9功能的了解很少。

　　2019年6月21日，美國冷泉港實驗室David A. Tuveson團隊在Science 在線發表題為“The glycan CA19-9 promotes pancreatitis and pancreatic cancer in mice”的研究論文，該研究使用基因工程，該創建了一個小鼠模型，表達FUT3和半乳糖基轉移酶β3GALT5，允許產生CA19-9。值得注意的是，CA19-9在小鼠中的表達導致快速和重癥胰腺炎，表皮生長因子受體（EGFR）信號傳導過度活化。 機制上，基質細胞蛋白fibulin-3的CA19-9修飾增加了其與EGFR的相互作用。 CA19-9介導的胰腺炎是可逆的并且可以用CA19-9抗體抑制。 CA19-9還與KrasG12D癌基因合作產生侵襲性胰腺癌。 這些發現暗示CA19-9在胰腺炎和胰腺癌的病因學中起重要作用，并且表明CA19-9作為潛在的治療靶標。另外，人的CA19-9抗體已通過1A期臨床試驗，用于胰腺癌的正電子發射斷層掃描成像， 這可能有助于將CA19-9靶向治療快速轉化為臨床用于治療胰腺炎。

　　最后，Science 發表了題為“Hiding in plain sight”的點評文章，系統介紹了該研究成果，同時指出：迄今為止，仍然沒有針對胰腺癌的有效療法或早期檢測方法。 這可以說是由于缺乏對該疾病潛在生物學的理解，該研究填補了一個空白，該研究聚焦于最常用的生物標志物CA19-9的關鍵功能， 該研究為了解胰腺癌提供了非常必要的見解，并且可以為患者通常診斷的晚期階段提供新的治療策略。

　　胰腺炎是一種疼痛，反復發作且偶爾致命的醫學疾病，治療選擇有限。急性和慢性胰腺炎的發病率正在上升。胰腺炎每年在美國的住院人數超過275000人，住院人數在過去十年中增加了20％。胰腺炎的原因包括膽結石，酒精和某些導致腺泡細胞損傷的藥物，醫療程序或損傷胰腺組織的創傷以及自身免疫性疾病導致的胰管阻塞。

　　在大約三分之一的病例中，胰腺炎的潛在病因尚不清楚（特發性）。大多數急性胰腺炎病例將通過支持治療解決；然而，高達20％的患者會發生嚴重的組織損傷，并且會死于多器官系統衰竭或患有復發性疾病，并且生活質量明顯下降。患有遺傳性急性胰腺炎的個體進展為慢性胰腺炎，并且患有胰腺癌的終生風險為40％至55％。實際上，慢性胰腺炎促進小鼠中突變的Kras介導的胰腺癌發展。

　　聚糖碳水化合物抗原19-9（CA19-9）存在于10％至30％的胰腺炎患者和75％的胰腺癌患者以及其他胃腸道疾病患者的血清中。在胰腺上皮內腫瘤（PanINs）中也檢測到CA19-9升高，胰腺上皮內腫瘤是胰腺導管腺癌（PDAC）的前體。 CA19-9 [sialyl-Lewisa（sLea）]是通過將糖部分逐步添加到蛋白質和其他分子上，最終導致巖藻糖與N-乙酰氨基葡糖的α1,4連接 。巖藻糖基轉移酶3（FUT3）是唯一能夠通過α1,4連接添加巖藻糖部分并產生CA19-9的酶。小鼠缺乏這種酶，因為Fut3是嚙齒動物的假基因。

　　使用基因工程，該創建了一個小鼠模型，表達FUT3和半乳糖基轉移酶β3GALT5，允許產生CA19-9。值得注意的是，CA19-9在小鼠中的表達導致快速和重癥胰腺炎，表皮生長因子受體（EGFR）信號傳導過度活化。 機制上，基質細胞蛋白fibulin-3的CA19-9修飾增加了其與EGFR的相互作用。 CA19-9介導的胰腺炎是可逆的并且可以用CA19-9抗體抑制。 CA19-9還與KrasG12D癌基因合作產生侵襲性胰腺癌。 這些發現暗示CA19-9在胰腺炎和胰腺癌的病因學中起重要作用，并且表明CA19-9作為潛在的治療靶標。另外，人的CA19-9抗體已通過1A期臨床試驗，用于胰腺癌的正電子發射斷層掃描成像， 這可能有助于將CA19-9靶向治療快速轉化為臨床用于治療胰腺炎。

　　參考信息：

　　https://science.sciencemag.org/content/364/6446/1156

　　https://science.sciencemag.org/content/364/6446/1132