過敏反應：這是復方磺胺甲惡唑比較常見的副作用之一，患者可能會出現皮疹、皮膚瘙癢，嚴重者可有滲出性、多形性紅斑、剝脫性皮炎、大皰表皮松解、萎縮性皮炎、光敏反應、藥物熱，甚至引起過敏性休克等。
血細胞減少：有些患者在服用復方磺胺甲惡唑，可出現血細胞減少的情況，主要包括中性粒細胞減少、血小板減少以及再生障礙性貧血，患者可表現為咽痛發熱、出血傾向。
溶血性貧血：缺乏葡萄糖-6-磷酸脫氫酶的人群使用本品后易于發生溶血性貧血、血紅蛋白尿，尤其在新生兒和小兒中更容易出現。
中樞神經系統毒性：復方磺胺甲惡唑也可能會引起中樞神經系統的毒性反應，主要表現為精神錯亂、幻覺、定向力障礙、抑郁感等。
肝功能減退：有些患者在用藥后還可發生黃疸、肝功能減退，嚴重者可發生急性的肝壞死。主要表現為尿色深、感覺疲倦、飽腹感、胃部不適或胃痛、大便色淺、嘔吐、皮膚或眼睛發黃。