方法1:溴乙胺氫溴酸鹽溶于水中和苯中,滴加5%氫氧化鈉,分去水層,加入吡啶,在25℃滴加對氯苯甲酰氯。回流后放冷,抽濾,水洗,干燥,用苯重結晶,得酰胺產物,收率91.8%。該酰胺和嗎啉及乙酸乙酯一起攪拌,加入水,用鹽酸調至Ph值1~2。分去酯層,用乙酸乙酯提取2次,水層用10%氫氧化鈉中和至Ph值8~9。濾集固體,用異丙醇重結晶,得白色針狀結晶的嗎氯貝胺,收率80.2%,熔點136~137℃。總收率可達73.6%。
也可如下操作。溴乙胺氫溴酸鹽溶于水中,在0~5℃和劇烈攪拌下,同時滴加對氯苯甲酰氯及氫氧化鈉溶液。加畢繼續反應,可得酰胺產物,收率98.7%。該酰胺和嗎啉攪拌回流,即可簡單地得到嗎氯貝胺,粗品經異丙醇重結晶,收率75.3%,熔點136~137℃。總收率可達74.3%。
方法2:丙烯酰胺溶于水中,低溫下和嗎啉進行加成反應。生成的嗎啉基丙酰胺溶液,不用經過處理,直接加入次氯酸鈉的堿性溶液進行Hofmann降解,經后處理可得嗎啉基乙胺,收率42.3%,沸點99~100℃/3.2kPa,nD1.4739。
對氯苯甲酸和氯甲酸乙酯在丙酮溶液中,三乙胺存在下,反應生成對氯苯甲酰氧基甲酸乙酯,該混合酸酐有很強的反應活性,和上述得到的嗎啉乙胺反應即得嗎氯貝胺,收率58.9%,熔點136~137℃。該法反應步驟雖較長,但所用原料較簡單。
N-(2-羥乙基)對氯苯甲酰胺的制備
在反應瓶中加入對氯苯甲酸125g(0.8mol)、甲醇300ml和濃H2SO48.5g(0.16mol),攪拌回流4h.減壓蒸除甲醇,加入冰水,攪拌,過濾,冷水洗濾餅,抽干,得白色固體.將該固體加到反應瓶,加入乙醇胺76ml(1.3mol)和適量氯化銨,攪拌回流3h.冷卻,倒入冰水中,過濾,濾餅用5%氫氧化鈉水溶液洗,無水乙醇洗,抽干,干燥得白色晶體N-(2-羥乙基)對氯苯甲酰胺129.6g,收率78.1%,mp110~115oC.
N-(2-氯乙基)對氯苯甲酰胺的制備
在反應瓶中加入N-(2-羥乙基)對氯苯甲酰胺85g(0.43mol)、二氯甲烷250ml,室溫及攪拌下慢慢滴加氯化亞砜93ml(1.28mol),滴加過程控制內溫不超過25oC,滴畢,于40~50oC攪拌反應1h.反應畢,減壓蒸除溶劑和過量的SOCl2.向剩余物中加入冰水,攪拌,過濾,濾餅水洗至中性,干燥,甲苯重結晶,得類白色晶體N-(2-氯乙基)對氯苯甲酰胺83.2g,收率89.8%,mp104~106oC.
嗎氯貝胺的合成
在反應瓶中加入N-(2-氯乙基)對氯苯甲酰胺54.5g(0.5mol)、嗎啉43.5g(0.5mol)、無水Na2CO3 26.5g(0.25mol) 和甲苯250ml.攪拌回流5h.冷卻,過濾,濾餅水洗至中性,用50%異丙醇水溶液重結晶,過濾,干燥,得白色晶體嗎氯貝胺40.7g,收率60.7%,mp136~139oC.含量≥99.0%(HPLC歸一法).