武漢大學發現一個新的結直腸癌的致癌轉錄因子

　　結直腸癌是世界上發病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一。近日，武漢大學生命科學學院的一項最新研究成果，揭示了一個新的結直腸癌的致癌轉錄因子，為結直腸癌的研究提供了重要的表觀基因組數據和新的關鍵調控因子，相關論文近日在線發表于《自然—通訊》。

　　據介紹，目前關于結直腸癌的多組學研究廣泛集中在基因組學和轉錄組學，而結直腸癌患者組織中的表觀遺傳組學狀態仍缺少關鍵數據。表觀遺傳組學的研究成果揭示了基因組上增強子的新特征，為基因轉錄調控和相關疾病的研究提供了新思路。基因組上的增強子序列多位于非編碼區，是調控基因轉錄的重要元件。最近的一些研究表明，增強子活性增強是多種癌癥的共同特征之一，可能作為癌癥診斷和治療的新靶點。因此揭示結直腸癌臨床樣本的表觀遺傳組特征對結直腸癌的研究具有重要意義。

　　在該項研究中，為建立一個全面的結直腸癌組織的活性增強子圖譜，研究者建立了由73對結直腸癌配對患者組織（來自同一患者的腫瘤和鄰近組織）的研究隊列，最終獲得了147個H3K27ac ChIP-Seq、144個RNA-Seq、147個全基因組測序和86個H3K4me3 ChIP-Seq樣本。通過對H3K27ac ChIP-Seq的分析，在結直腸癌病人組織中鑒定出了5590個獲得的差異增強子位點(gain VELs)和1100個缺失的差異增強子位點(lost VELs)，334個獲得的差異超級增強子位點(gain VSELs)和121個缺失的差異超級增強子位點(lost VSELs)。

　　研究者通過實驗驗證了10個gain VSELs在結直腸癌細胞系中的功能，利用CRISPRi技術抑制VSELs的活性能顯著抑制臨近靶基因的表達以及結直腸癌細胞的遷移能力，其中抑制超級增強子PHF19和TBC1D16有效抑制了結直腸癌細胞的裸鼠成瘤能力。

　　研究者還通過基序分析和核心調控回路分析，預測了結直腸癌中的多個關鍵轉錄因子，并通過實驗研究了這些轉錄因子的功能，發現抑制轉錄因子KLF3的表達，有效抑制了結直腸癌細胞的遷移能力以及裸鼠成瘤能力，證明KLF3是一個新的促進結直腸癌的轉錄因子。

　　綜上所述，該研究提供了結直腸癌臨床組織的全面的活性增強子圖譜，通過實驗鑒定出10多個超級增強子在結直腸癌中的作用，發現調控PHF19和TBC1D16的超級增強子是致癌的超級增強子，揭示KLF3是一個新的結直腸癌的致癌轉錄因子，為結直腸癌的研究提供了重要的表觀基因組數據和新的關鍵調控因子。

　　武漢大學生命科學學院博士生李青藍、林翔、陳林，武漢大學第二臨床醫學院2018級碩士研究生余亞莉為該論文共同第一作者；武漢大學生命科學學院吳旻教授，武漢大學中南醫院消化內科葉梅教授為共同通訊作者。該研究受到了國家科技部、國家自然科學基金委、湖北省科技廳的資助。