江南大學Nature子刊解析促癌lncRNA

　　最近的初步研究報道了長非編碼RNA——UCA1在結直腸癌中的促癌作用。然而，UCA1在結直腸癌中的功能和分子機制，仍然不明確。4月5日，Nature子刊《Scientific Reports》在線刊登了江南大學附屬醫院、蘇州大學第二附屬醫院和復旦大學上海醫學院的一項最新研究成果，題為“LncRNA—UCA1 enhances cell proliferation and 5-fluorouracil resistance in colorectal cancer by inhibiting miR-204-5p”。這項研究首次提供了結直腸癌中一個UCA1-miR-204-5p-CREB1/BCL2/RAB22A調控網絡的證據，并表明UCA1和CREB1是結直腸癌潛在的新致癌基因和預后因素。本文通訊作者是江南大學附屬醫院的Zhaohui Huang。

　　結直腸癌(CRC)是第三大最常見的癌癥類型，是全球癌癥相關死亡的第三大主要原因。CRC的發生和發展是一個多步驟的過程。雖然科學家們一直都在盡最大努力理解CRC的復雜的發病機理，并改善其治療效果，但是，CRC仍然是一種嚴重的疾病。因此，需要進一步理解CRC的精確機制，也需要開發新的診斷和預后生物標記。

　　長非編碼RNA（lncRNAs）被歸類為一種新型的非編碼RNA（ncRNA），長度超過200個核苷酸，沒有編碼蛋白質的能力。LncRNAs在染色質組織、轉錄和轉錄后水平上調節基因表達，在不同的生物過程中扮演重要的角色，包括胚胎發育、細胞生長和腫瘤發生。

　　例如，HOTAIR通常調控異常，并可能在幾種類型的癌癥中調節染色質動力學和基因表達,包括CRC。MALAT-1在CRC組織中是上調的，并協調Wnt/-catenin信號通路，以促進CRC的入侵和轉移。此外，最近的研究已經確定了其他幾個在CRC中發揮重要調控作用的lncRNAs，從而表明lncRNAs在CRC的發展過程中起關鍵作用。

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　　UCA1被首次報道在膀胱癌中過度表達，并被建議作為診斷膀胱癌的生物標志物。UCA1在膀胱癌、舌鱗狀細胞癌、乳腺癌、胃癌和CRC中是高度表達的，從而表明UCA1可能在人類癌癥中扮演一個共同的重要角色。UCA1的表達受轉錄因子C/EBPα和Ets-2的調節，UCA1的超表達可通過調節不同的路徑促進癌癥發展，包括PI3K、AKT和mTOR-STAT3信號通路。UCA1通過與microRNA（miRNAs，一種調控ncRNA）相互作用，也可以作為癌細胞中的一種競爭內源性RNA(ceRNA)。

　　例如，UCA1可以通過抑制腫瘤抑制性的miR–143，調節乳腺癌細胞的生長和凋亡。miR-1通過結合和抑制膀胱癌中的UCA1而發揮腫瘤抑制作用。此外，上調UCA1可通過抑制miR-216b并激活FGFR1/ERK信號通路，有助于肝細胞癌的進展。這些研究表明，UCA1在人類癌癥中發揮了重要的功能和復雜的機制。盡管最近有初步研究報道了UCA在CRC中的體外腫瘤促進作用，并揭示了其潛在的預后作用，但是UCA1在CRC中的機制還有待于闡明。

　　在目前的研究中，研究人員表明，UCA1在CRC組織中是上調的，并在兩個獨立的CRC群組中預測了不良預后。UCA1的異位表達可促進CRC細胞的增殖，并增加CRC細胞對5 -氟尿嘧啶（5-FU）的藥物抗性。沉默UCA1的表達，可抑制CRC細胞生長，并增加 5-FU誘導的細胞凋亡。進一步的機制研究顯示，UCA1通過競爭地抑制miR-204-5p——在該小組之前的研究中是胃腸腫瘤中的一個關鍵腫瘤抑制性miRNA，在CRC中發揮其致癌作用。

　　miR-204-5p的正調節靶基因CREB1(在這項研究中新發現的)、BCL2和RAB22A，可介導UCA1在細胞增殖和細胞凋亡中的功能。此外，這些數據顯示，CREB1在CRC中是一個新的預后因素。目前的研究首次提供了CRC中一個UCA1-miR-204-5p-CREB1/BCL2/RAB22A調控網絡的證據，表明UCA1和CREB1是CRC潛在的新治療靶點和預后因素。

　　LncRNA在腫瘤中起著重要的作用，此前已經有研究對此進行過探討。2015年1月，美國H. Lee Moffitt癌癥中心和浙江腫瘤醫院的研究人員，在《Journal of Biological Chemistry》發表了一項研究成果，解析了lncRNA在乳腺上皮細胞EMT過程中所起的作用（中美學者JBC解析lncRNA在EMT中的作用）。2015年11月，來自天津醫科大學和美國達茅斯Geisel醫學院的研究人員，在Nature子刊《Scientific Reports》發表的一項研究，深入闡述了腫瘤轉移相關lncRNA——MALAT1在調控晚期口腔鱗狀細胞癌（OSCC）轉移中的作用，從而表明MALAT1是OSCC的一個重要的預后因素和治療靶標(天津醫科大：腫瘤轉移相關的lncRNA)。隨后的12月份，來自上海第二軍醫大學的研究人員，在國際知名學術期刊《Clinical Cancer Research》發表一項研究，確定了一個新的lncRNA——ICR，可特異性地調節ICAM-1 +肝癌細胞的腫瘤干細胞特性，并有助于門靜脈癌栓的發展。因此，ICR可能是肝癌治療的一個有用的新靶點(第二軍醫大發現肝癌相關重要lncRNA)。