淺析脂代謝紊亂與透析患者心血管病風險

  心血管疾病是影響慢性腎臟病（CKD）患者預后的主要因素。CKD患者的心血管疾病的發生率高于一般人群，CKD患者被視為冠心病的最高危因素人群。我國和西方國家的統計數據均顯示，透析患者的首要死亡原因是心血管疾病。透析患者的心血管事件與一系列傳統和非傳統危險因素有關。傳統因素包括吸煙、高血壓、糖尿病、脂代謝異常等；非傳統因素則包括與CKD密切相關的鈣磷代謝紊亂、炎癥和氧化應激等。

    透析患者常存在多種血脂異常和脂蛋白代謝異常

    維持性透析患者的高脂血癥的患病率報道不一，30%～50%。透析患者往往存在多種血脂異常和脂蛋白代謝異常，而且血液透析和腹膜透析患者的脂代謝紊亂也有所不同，血液透析患者主要表現為甘油三酯（TG）升高， 脂蛋白Lp（a）升高，極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL-c）和中間密度脂蛋白膽固醇（IDL-C）顯著升高，高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）降低，而總膽固醇（TC）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平通常正常或接近正常。而腹膜透析患者的TG和Lp（a）升高更為顯著，總TC和LDL-C水平升高也更為常見。

    脂代謝紊亂的發生機制尚未完全明確。透析患者存在的基礎疾病、毒素蓄積、胰島素抵抗、甲狀旁腺功能亢進、透析膜的種類及血液透析患者長期使用肝素等因素均會導致脂蛋白脂酶、肝脂酶、卵磷脂-酰基轉移酶等脂酶活性的下降，從而造成脂代謝紊亂。腹膜透析患者經腹腔大量吸收葡萄糖也可導致脂蛋白合成增加而引起高血脂。

    高膽固醇血癥：透析患者的心血管病高危因素

    觀察性研究發現，血液透析患者的血漿膽固醇水平與其死亡風險呈負相關，呈現“逆流性病學現象”。更大規模的前瞻性研究表明，伴有炎癥狀態或營養不良的透析患者的膽固醇水平與心血管死亡風險之間呈U型關系，即膽固醇水平過高或過低的患者，其心血管死亡風險均增高。這是因為透析患者普遍存在的炎癥狀態或營養不良干擾了血漿膽固醇與死亡之間的相關關系，無炎癥狀態或營養不良的血透患者，其全因死亡風險及心血管死亡風險均隨血漿膽固醇水平的增高而增高。因此，與非透析人群一樣，高膽固醇血癥是透析患者心血管事件的高危因素。

    已有一些觀察性研究發現，使用他汀類調脂藥物可以降低透析患者死亡風險達32%，降低心血管死亡風險23%。但是，隨機對照研究得到了不同的結論，曾于2005年發表的4D研究比較了進行血液透析的2型糖尿病患者使用阿托伐他汀對心血管的保護作用。服藥4周后，阿托伐他汀組的LDL-C水平即降低了42%。通過4年的隨訪，與安慰劑組相比，使用阿托伐他汀的患者復合終點事件（心血管死亡、心肌梗死、致死及非致死性腦卒中）發生風險降低了8%，但沒有達到統計學差異。

    聯合生活方式干預與他汀類藥物調脂是優選

    2003年，腎臟病預后質量指南（K/DOQI）有關血脂異常管理的臨床實踐指南提出，對于CKD5期患者，當TG≥5.65 mmol/L時，可通過去除病因、改變生活方式及考慮使用降低甘油三酯的藥物等方式使TG<5.65 mmol/L；當LDL-C>2.59mmol/L時，應考慮通過治療使LDL-C下降至2.59 mmol/L以下；當LDL-C<2.59 mmol/L、TG>2.26 nmlol/L，且非HDL-C >3.36 mmol/L時，應考慮通過治療使非HDL-C下降至3.36mmol/L以下。

    生活方式改變包括調整飲食（減少飽和脂肪酸和膽固醇的攝人）、減輕體重、增加體力活動、戒酒以及控制血糖。針對營養不良的患者進行飲食調整時應特別慎重。

    貝特類和煙酸類藥物是降低甘油三酯的首選藥物，可使TG降低20%~50%，他汀類藥物是目前公認的最有效的降低LDL-C水平的藥物，對HDL-C、TG和LP（a）也有一定影響。

    此外，他汀類藥物還有抗炎、抗氧化、改善血管內皮功能以及穩定斑塊等多重功效。在大規模臨床實驗中，他汀類藥物已被證實對心血管疾病的一級、二級、三級預防都有重要作用。在一般人群中開展的研究發現，他汀類藥物可使LDL-C 降低18%~55%。在透析人群使用他汀類藥物可使TC和LDL-C 分別降低18%~33%和20%~43%，其調脂的作用與腎功能正常人群相似。ESRD患者使用藥物中最關心的問題是安全性。標準治療劑量的他汀類藥物安全性已經得到證實。絕大多數他汀類藥物均通過肝臟細胞色素P450（CYP）通路代謝，任何影響CYP同工酶尤其是CYP3A4活性的藥物均導致副作用的產生，而普伐他汀是唯一不通過CYP代謝的他汀類藥物。

    透析患者用藥復雜，應特別注意藥物聯用所帶來的安全隱患。腎功能水平一般不影響阿托伐他汀和普伐他汀的血藥濃度，但洛伐他汀的血藥濃度在ESRD患者中明顯升高，因此建議透析患者使用洛伐他汀時，劑量減少50%。對于已適當采用生活方式干預和他汀類藥物，而LDL-C水平仍≥2.59mmol/L的患者，如果TG<4.52 mmol/L可以考慮加用膽酸鰲合物。