淺談IND申請的那些事

新藥研發，是一個涵蓋多學科共同努力、富集多部門共同協作，而“夢想”完成的系統工程。但由于研發過程的高風險特征，故縱使每個環節都傾注其所有，最終亦未必能開花結果。在這里，如果將立項比作“撒種子”，那IND過程則猶如“開花”，NDA過程就類似于“結果”。項目在立項之初，撒下千萬顆種子，最終能長出果實的，絕對鳳毛麟角。而在現實工作中，如能真正成長到開花階段的IND，就已經讓人超級敬佩、超級羨慕了。因為，在這一過程中，深處項目當中的研發人員，大部分均已竭盡全力，且得到了幸運女神的眷顧。

IND簡介

IND，Investigational New Drug，一般是指尚未經過上市審批，正在進行各階段臨床試驗的新藥，實際應用中，IND或CTA (clinical trial application)已變成藥品上市前人體臨床試驗的代名詞。IND申請可能是一個，也可能是序貫的一組研究，目的在于獲得產品安全性和有效性的證據。一般來說，IND可分為商業IND和非商業IND，商業IND是以注冊為目的，可區分I期臨床試驗、II期臨床試驗和III期臨床試驗，或探索性臨床試驗和確證性臨床試驗。商業IND通常由藥物研發申請人發起，非商業IND通常不以注冊為目的，多由研究者發起，難以界定應歸屬于探索性臨床試驗或者確證性臨床試驗。

IND申報處于新藥研發的哪個環節？

創新藥物從結構設計到發現、再到最終的獲批上市，經歷的是一個充滿荊棘的系統的煉獄過程。簡要的說，首先是新化學實體NCE的發現，其主要包括先導化合物、候選藥物的確定；之后進入到臨床前研究階段，這一過程主要包括藥理、毒理、藥代、處方前研究等內容；待完成初步臨床前評價后，即將進入臨床研究之時，開發公司申請人須向相應藥審部門進行注冊申報，這個節點就是本文要講的內容~IND申請；待藥審部門通過IND申請或者沒有反饋意見時，項目便進入到下一階段，即I、II、III期臨床研究；待臨床前研究、臨床研究全部或部分完成之后，如果達到了預期目的，即可提交新藥上市申請NDA，以求獲批上市銷售；上市后，開發公司仍需對產品進行IV期臨床研究和上市后監測，使之更加充分的理解藥物的機理、范圍、治療作用、副作用，等等等等....

再簡要概述IND申報過程

如上所述，開發公司提交IND申請之前，需要對藥物進行一系列的臨床前研究，從而為臨床研究鋪墊強有力的安全性、有效性數據。當收集足夠的數據之后，便可形成報告，開始準備IND申請文件。這里建議下，IND申請準備的時間一定要足夠充分，最好在確定候選藥物之后，便準備IND申請文件，FDA官網有許多IND相關的指導文件和表格(https：//www.fda.gov/drugs/developmentapprovalprocess/howdrugsaredevelopedandapproved/approvalapplications/investigationalnewdrugindapplication/default.htm)，可以在項目跟進的同時，加以學習，從而使申請文件內容清晰合理。

在申請人遞交IND申請前，可自愿與FDA進行一次重要的會議，即Pre-IND會議，期限為申請日開始后60天內。該會議上，申請人可以同FDA相關專家共同討論，從而確定試驗方案、討論I期臨床試驗設計范圍、新藥兒科研究計劃、現有CMC信息是否充分等等。當然，并非所有的IND都需要召開該會議，一些較簡單的IND申請可不必召開，但對于那些嚴重危害生命的疾病、新適應癥等，最好還是共同討論一下比較保險......

上述過程準備充分之后，即可向藥審部門提交IND。在美國，FDA的項目監管人員會將IND申請轉交給由化學家、藥理學家/毒理學家、臨床醫生、統計學家和藥代動力學家組成的審查小組。FDA也會在30天內，對IND的安全性進行審查，從而確保受試者在試驗過程中的安全保障。在此期間，FDA可能會要求申報公司提供額外的信息和說明，故申請人最好提前進行充分且適當的數據儲備。如果30天內，FDA沒有任何的信息反饋，企業即可認定IND審核通過，按照申請內容開展相應的臨床試驗。

IND審評都會評價哪些信息？

☆注冊申請的背景信息

IND申請需考慮的背景信息主要包括4個部分：即化合物的結構來源、藥理學分類、國內外同類藥物研究/上市現狀、申請項目的基本狀況。其中，結構來源主要分析化合物是全新結構、已有母核結構改造或已上市藥物的成鹽或成酯等；藥理學分類主要結合申請人提供的研究信息判斷其為新機制新靶點還是已有成藥的作用機制或靶點。以上兩點，即可對其成藥性與風險性作初步判斷，例如全新結構、基于新機制新靶點的化合物，其所隱含的開發風險遠高于已上市藥物的成鹽或成酯，其成藥的可能性也相對較低。

☆目標適應證與未被滿足的臨床需求

一方面可能是為了增加藥物的可及性，一方面可能是為了解決現有藥物存在的問題。因此需要充分了解目標適應證，包括流行病學證據、疾病的嚴重程度和預后情況、目前已有治療手段及其不足、目標適應證藥物研發趨勢與經驗等。此外，還需了解相關診療指南、藥物研發趨勢及在申品種的潛力等等。

☆整體開發思路和計劃

主要關注申請人是否已制定人體試驗研究路徑的整體規劃，所申請的研究處于規劃中的哪個階段，或尚未有整體或階段性研究規劃，僅僅就申請項目本身提出了特定階段的研究問題/方案。

☆擬開展的臨床試驗

了解申請項目的基本情況，如擬開展哪一期/哪一階段的人體臨床試驗，其中包括受試樣本量、試驗持續時間、給藥方案、研究規模(地點)等，為后續技術評價提供參考基礎。

☆支持當前申請的關鍵科學實證

關注支持當前申請的依據，主要是從有效性立題依據方面考慮，這些支持性的證據主要來源于臨床試驗(在某個化合物的臨床試驗過程中，可能會發現新的臨床應用，而新的應用往往與原來預期的適應證相差甚遠)、基礎研究(目前從實驗室開始的基礎研究，仍是大多數藥物開發的標準路徑，如果支持性信息來源于基礎研究，需關注這些信息的證據強度)或其他相關信息(有些情況下，特別是已有同作用機制的藥物成功上市、沒有合理的模型時，可通過橋接性信息獲取對申請項目的支持性信息，如作用機制研究、藥物代謝分布研究信息等)。

☆對研究方案的整體性與科學性的評估

從目前國際研究趨勢來看，新藥開發是以臨床試驗方案為主導的研究評價模式。傳統的臨床試驗分期越來越模糊，一個藥物能否上市取決于獲得的數據能否支持其安全性、有效性的評價，而非是否進行了完善的各期臨床試驗。非臨床及藥學研究的內容和時間安排要根據擬定進行的臨床試驗內容來確定，而研究與評價是伴隨而行的，邊研究邊評價邊決策。對研究方案的整體性與科學性的評估主要是對擬定的臨床方案進行評估，涉及內容包括基本研究假設、研究人群、療效指標、研究周期、給藥方法和依據、控制偏倚手段、數據管理、申請人的風險管控措施等。

☆安全性評估

基于擬定的臨床試驗方案，對化合物自身研究數據、同類化合物或同類作用機制藥物的研究數據以及制劑相關的安全性信息進行評估，判斷現有數據(自身+文獻)能否支持臨床試驗的安全性，并提出可能需要注意的風險控制點。而風險主要來源于化合物自身、同類化合物、同類機制等研究。

☆制劑質量風險

用于早期臨床試驗的受試物質量與非臨床試驗的受試物質量、后續臨床試驗采用的受試物質量與前期已完成臨床試驗采用的受試物質量是否具有可比性，關注受試物所含雜質的性質與含量。

☆臨床試驗過程中風險控制

基于上述對擬定的臨床試驗方案、安全性信息的評估，分析臨床試驗方案中是否有足夠的風險控制措施。具體內容包括：臨床試驗設計中受試者是健康志愿者還是根據安全性風險信號和臨床試驗本身選擇相應的患者群；針對已知潛在風險，監測程序是否完善，能否有效暴露并能識別出安全性信號，是否有不能接受的系統風險；臨床試驗方案是否基于風險分析制定了必要的風險控制手段；是否有針對風險控制手段評估改進的機制。

☆藥學研究

在創新藥研發進程中，與藥學相關的變更幾乎是不可避免的，尤其是在早期開發階段，變更發生得較為頻繁。通常，在臨床前和早期臨床研究階段，藥學研究主要是為以上研究提供質量有保證的研究用樣品；隨著臨床研究的推進，藥學研究則致力于確定、穩定、重現、可工業化的生產工藝以及構建完善的藥品質量控制體系；結合臨床研究/治療需要、放大生產需要以及對藥物認識的不斷加深，對劑型、規格、處方工藝、分析方法、質量標準等進行調整優化。

☆技術結論

歸納總結前述背景性信息和評價性信息，判斷當前獲取的證據是否支持申請人擬定的研究方案。如果支持，則需要明確支持的臨床探索范圍、相應的風險提示、后續需要進一步開展的支持性研究及其他相關方面如PI、CRO、倫理委員會的工作等。如果現有證據不支持擬定的臨床試驗方案，則需要明確其缺陷所在及后續應關注的問題。

讓人沮喪的IND失敗率

眾所周知，在整個IND過程中都存在失敗的可能。據報道稱，IND總體失敗率超過90 %，其中，I期臨床試驗中失敗率在95%以上，II期和III期分別約為60%和25%。IND失敗的原因是多方面的，1991年和2000年，10家大型制藥公司的數據顯示，研發的藥物由于臨床安全性因素被淘汰的案例比率分別約為10%和12%，由于臨床有效性被淘汰的案例分別約為30%和28%，由于藥代動力學不理想或者生物等效性因素被淘汰的案例約為40%和8%，由于商業因素被淘汰的案例約為5%和21%，由于非臨床毒性被淘汰的案例約為11%和21%，由于其他不確定因素被淘汰的案例約為4%和8%。此外，2000年的數據顯示，由于處方因素和價格因素被淘汰的比率分別約為5%和9%。從上述原因分析，導致藥物研發失敗的前3位因素分別是藥代動力學、臨床有效性和毒性。從分期來看，因臨床有效性不夠被淘汰的比率在II期和III期臨床試驗中相當，基本都在50%~55%。因安全性被淘汰的比率在I期和II期臨床試驗中相當，約為30%。

展望

對于我國來說，本土上市的1類新藥并不多，再進一步講，類似于國外大型制藥公司的真正意義上的1類新藥甚至還沒有。但當下，國內的大環境又在迫切要求藥物研發要盡快趕上歐美等發達國家，故國內創新藥的春天，似乎真的來了。不過，如今創新藥的開發已不同往昔，其難度越來越高，且國內新藥研發的軟硬實力，還不足以趕上當前對真正意義上創新藥物的要求。故每當發現一份相對重量級的IND申請，大家都會對其關注頗多，希望其能夠結出高質量的果實，改善國內創新藥的大環境，同時也增加新藥研發人員的信心。創新藥物研發，絕對算得上是腦力、體力均極度疲憊的工作，但這份工作同樣也激發著每一個新藥研發人員與疾病作斗爭的無限動力，希望每一個新藥研發人員都能耐得住這份寂寞，伴隨著一件件IND的申請，成長為真正配得上新藥研發崗位的科研人員，當然，如果能進一步拿到一件NDA，那就更加完美了！互勉！

參考：

1.FDA官網信息

2.CNKI數據信息