清華大學Nature新文章挑戰前論

　　來自清華大學生命科學學院、北京大學的研究人員，在新研究中解析了腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)保守調控元件的結構，相關論文“Conserved regulatory elements in AMPK”發表6月12日的《自然》(Nature)雜志上。

　　論文的通訊作者是清華大學生命科學學院的吳嘉煒(Jia-Wei Wu)教授，其長期從事生物大分子結構生物學研究，在蛋白質分子的微觀結構基礎上研究其調控機制，為藥物研發提供堅實的理論基礎，先后在 Nature,Cell等重要國際學術期刊上發表文章50多篇。2011年12月榮獲第八屆“中國青年女科學家獎”。

　　磷酸腺苷(AMP)激活的蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)是一種在細胞內行使能量代謝調節的蛋白激酶。它主要的特征是能與AMP結合，通過AMP感受細胞能量狀態來維持真核細胞的ATP 生成和消耗的平衡，即能量穩態。同時，AMPK在調控細胞生長和增殖、建立和穩定細胞極性、調節動物壽命、調控生理節律等方面也起著重要作用。這些重要的功能使AMPK成為治療肥胖癥、II型糖尿病和某些癌癥的藥物靶點。

　　AMPK在進化上高度保守，廣泛存在于真核生物的細胞中。由一個催化亞基α和兩個調節亞基β、γ構成異三聚體。AMPK的α亞基包含有一個催化激酶結構域，以及由自抑制結構域(AID)和α-linker構成的一個調控區域。

　　2011年，來自英國醫學研究委員會國家醫學研究所的研究人員，在Nature雜志上發表了題為“Structure of mammalian AMPK and its regulation by ADP”的研究論文。在這篇文章中研究人員報告稱，他們解析了一個哺乳動物活性AMPK的晶體結構，結果表明AMPK是由一個激酶結構域和一個側翼調控域構成，調控域中的AID區域結構無序。而他們的生物信息學分析結果則表明，脊椎動物AMPKs中的AID區域有可能采用了一種4個螺旋的構象。因此，他們提出脊椎動物AMPK的AID結構域與酵母AMPK并不相同。

　　在最新的Nature論文中，清華大學的研究人員分別確定了來自大鼠α1亞基和人類α2亞基兩個AID片段的晶體和核磁共振(NMR)結構，分析結構表明每個AID結構域都只包含3個α螺旋，并且有一個高度保守的疏水殘基起穩定作用。他們證實，分離的哺乳動物AIDs與酵母同源物具有顯著相似的構象，表明AID在從酵母到哺乳動物的進化過程中高度的保守。

　　由此，研究人員提出2011年Nature論文中構建的AMPK模型α亞基調控區域存在錯誤。他們進行模型重建后，提出了一個普遍存在于AMPKs 的AID結構域構象。此外，通過解析重要的γ亞基位點3相互作用以及遺傳突變數據，研究人員證實α-RIM(而非之前確定的α-hook)在AMPK變構調控中起重要的作用。

　　新研究工作對于已發表的AMPK自抑制結構域(AID)研究結果提出了質疑，指出了AID在進化中普遍高度保守。并揭示出了一個對于AMPK調控至關重要的新調控模體。這些研究結果對于深入理解AMPK的調節機制具有重要的意義。