溶瘤病毒通過病毒感染，溶解腫瘤，表達免疫調節因子等，從而激活免疫系統，成為一種重要的腫瘤免疫治療手段。
本文梳理一下病毒類別及選擇，作用機制，工程改造，臨床概況，供大家參考。
溶瘤病毒
DNA病毒
文獻11
RNA病毒
文獻11
臨床試驗病毒使用概況
文獻12
使用最多的是腺病毒（Adenoviruses），其次為單純皰疹病毒HSV-1（唯一獲批的溶瘤病毒產品，Amgen T-VEC使用此病毒），呼腸孤病毒（Reoviruses）和痘類病毒（Poxviruses:）分列3，4位，其余使用較少。
溶瘤病毒抗腫瘤免疫機制
裂解腫瘤細胞，釋放腫瘤相關抗原和腫瘤新生抗原（TAAs，TANs），激活特異性免疫應答。
溶瘤病毒可以引起免疫原性細胞死亡（包括壞死，壞死性凋亡，焦亡，細胞自噬死亡，免疫原性凋亡等），誘導損傷誘導分子模式（DAMPs）；而溶瘤病毒的病毒成分，誘導產生病原相關分子模式（PAMPs），二者進而激活機體免疫系統。
溶瘤病毒感染腫瘤細胞可以誘導細胞因子和趨化因子釋放，招募更多免疫細胞并活化。
文獻11
溶瘤病毒基因工程
1. 腫瘤抗原
溶瘤病毒在腫瘤局部裂解腫瘤釋放TAAs和TANs，和腫瘤疫苗類似，但是可能不足以誘導腫瘤特異性T細胞應答。可以通過將TAAs基因整合在病毒基因組，表達更多的TAAs，以增強特異性的T細胞免疫應答。
已開展的臨床研究
NCT02285816（MG1Maraba/MAGE-A3, With and Without Adenovirus Vaccine With Transgenic MAGE-A3Insertion in Incurable MAGE-A3-Expressing Solid Tumours，Canadian Cancer Trials Group/Ottawa Hospital Research Institute）
使用MG1 Maraba溶瘤病毒，工程表達 MAGE-A3，治療MAGE-A3表達的實體瘤。
NCT02879760（OncolyticMG1-MAGEA3 With Ad-MAGEA3 Vaccine in Combination With Pembrolizumab forNon-Small Cell Lung Cancer Patients，TurnstoneBiologics, Corp）使用MG1-MAGEA3聯用K藥治療非小細胞肺癌
2. 免疫刺激細胞因子
最常用的細胞因子是GM-CSF。溶瘤病毒在局部表達釋放GM-CSF可以促進DC細胞，巨噬細胞等的成熟，遷移，并增強T細胞的免疫應答。
第一個被FDA和EMA批準的溶瘤病毒產品T-VEC（Talimogene Laherparepvec/T-VEC/Imlygic,BioVex Limited/ Amgen）是表達GM-CSF的溶瘤病毒，三期臨床試驗（NCT00769704）顯示明顯改善黑色素瘤患者DRR，ORR和PFS（文獻2）。
其他的細胞因子IL-2，IL-12，IL-15和IL-18，也在研究中。
3. 免疫激活配體
CD40L目前研究最多。
CD40是腫瘤壞死因子受體超家族，表達在抗原遞呈細胞如DC等，CD40L則表達在活化的CD4+T細胞，B細胞，NK細胞，記憶CD8+T細胞。
目前多個CD40L溶瘤病毒臨床在開展，結果表明：控制腫瘤生長，誘導腫瘤細胞凋亡，誘導T細胞應答，上調Th1型細胞應答，及效應T細胞比列。
NCT01455259（Phase I/IIa AdCD40LImmunogene Therapy for Malignant Melanoma and Other Solid Tumors，Uppsala University（參考文獻3）
OX40是另外一個腫瘤壞死因子受體超家族，其配體是OX40L，通過OX40L/OX40，促進效應和記憶T細胞的存活和穩態，同時控制調節性T細胞的分化和功能。
NCT03714334(DNX-2440 Oncolytic Adenovirus for Recurrent Glioblastoma，DNAtrix, Inc)
雙配體，現在在臨床階段的是Lokon Pharma的LOAd703，同時基因工程入CD40L和4-1BB， 兩個臨床在開展
NCT02705196(LOAd703 Oncolytic Virus Therapy for Pancreatic Cancer,Lokon Pharma AB)
NCT03225989(Trial Investigating anImmunostimulatory Oncolytic Adenovirus for Cancer，LokonPharma AB/Uppsala University)