熬夜傷肝！《PNAS》報道生物鐘與肝臟的真實關系

　　這種新“計時機器”的名字叫核受體蛋白HNF4A。

　　晝夜節律由細胞內時鐘元件引導，生物體才能適應晝夜循環。當周期發生改變，可能導致人類某些健康問題。科學家們正在研究細胞行為，以了解生物鐘的中斷如何引發疾病，目的是促進有針對性的醫學治療。

　　“流行病學研究揭示，現代人的生活方式和我們內部生物鐘之間產生沖突，就會導致肥胖、乳腺癌等疾病，”南加州大學匯聚生物科學主任、神經病學教授Steve Kay說。“本研究超越了流行病學研究，直指晝夜節律破壞導致某些疾病危險性增加的背后機制。”

　　論文發表在Proceedings of the National Academy of Sciences雜志。

　　科學家們將研究重心放在HNF4A上，這是一種眾所周知被視為參與肝臟、腎臟和腸胚胎發育的蛋白質。研究小組研究了小鼠和人類的肝臟和結腸細胞，意外發現HNF4A與這些器官的生物鐘密切相關。這種蛋白抑制了驅動哺乳動物晝夜節律的關鍵分子齒輪——CLOCK和BMAL1。

　　在細胞核中，核受體蛋白接收來自細胞的化學信號，并與其它蛋白質結合，釋放調節細胞發育、穩態和代謝的特定基因。受體通過整合使細胞正常運作的信息素，扮演細胞電路十字路口的角色。它們是治療生殖障礙、炎癥、癌癥、糖尿病、心血管疾病和肥胖等疾病的潛在藥物靶點。在這項新研究中，研究人員首次發現了核受體蛋白HNF4A在日常生物鐘周期調節中主導的經典功能。

　　“在細胞內部，生物鐘的齒輪是通用的，但是生物鐘的指針對每個器官來說卻是特異的，生物鐘是怎么做到因器官而異的呢？”Kay說。“在肝臟中，我們觀察了一些組織特異性蛋白，發現HNF4A與生物鐘有關，受到時鐘和周期調節，反過來再調節生物鐘，這是一個新發現，一個很大的進步。”

　　文章一作研究助理Meng Qu說：“已知HNF4A基因突變導致一種罕見的遺傳性糖尿病，MODY1，其表達失調與肝癌密切相關。這兩種疾病的機制我們都不完全了解。我們的新發現表明，生物鐘中斷可能是它們背后的潛在機制，是溝通生理節律調節和疾病的橋梁。”

　　“這項研究幫我們意識到高度進化的節律生活方式的破壞如何使我們生病，千百萬年來，人類不是為了加夜班和洲際旅行而進化的。現代生活對我們生理系統提出了一個又一個挑戰，對我們的健康構成了長期威脅。現在，我們正在撰寫一本大部分還是空白的教科書，HNF4A是一個新篇章，當我們準備提筆填補巨大空白時，一個新故事就開始了。”

　　原文檢索：Nuclear receptor HNF4A transrepresses CLOCK:BMAL1 and modulates tissue-specific circadian networks