特發性血小板減少性紫癜（ITP）知識問答（一）

Understanding immune thrombocytopenia is the first step toward taking control.
了解ITP乃為征服ITP的第一步。
 
——這是鄙人編寫此文的主旨所在。
 
1. 特發性血小板減少性紫癜（ITP）是怎樣的一種疾病呢？
答：特發性血小板減少性紫癜（idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP），又稱為原發性血小板減少性紫癜（primary thrombocytopenic purpura）、原發性免疫性血小板減少性紫癜（primary immune thrombocytopenic purpura）、自身免疫性血小板減少性紫癜（autoimmune thrombocytopenic purpura）、自身免疫性特發性血小板減少性紫癜（autoimmune idiopathic thrombocytopenic purpura）、免疫性血小板減少性紫癜（immune thrombocytopenic purpura）、免疫介導的血小板減少（immune-mediated thrombocytpenia）、出血性紫癜（hemorrhagic purpura; purpura hemorrhagica）、或者罕稱為Werlhof氏病，簡稱ITP或AITP或ATP。ITP是原因不明的由各種誘因引起機體免疫功能紊亂產生抗血小板抗體、脾臟等（肝臟）破壞血小板過多、導致外周血血小板減少而可能引起出血的一種疾病。ITP雖說原因不明，但其實大多數患者還是有誘因（原因）的，只是不能回顧性地明確找出這些誘因（原因），所以稱為原因不明、或特發性、或原發性，因此2007年ITP國際工作組建議以“immune”（“免疫性”）代替“idiopathic”（“特發性”），而稱其為“Immune ThrombocytoPenia” [“免疫性血小板減少（癥），也縮略為ITP]”。可以說，ITP是一種自身免疫性疾病。
2. ITP的發病率是多少？
答：據報道，ITP的年發病率至少10萬分之10，甚至高達10萬分之125（科威特報道）。美國成人ITP年發病率為10萬分之66，兒童估計為10萬分之50，其中每年新發慢性難治性ITP約為10萬分之10。根據丹麥和英國的統計研究，兒童ITP的年發病率約為10萬分之10至40。因此，ITP是臨床上最常見的一種出血性疾病。
3.ITP有哪些表現和實驗室檢查？
答：ITP常常是無癥狀的，不少患者是因體檢或者別的疾病查血才得以發現（這時，ITP的“P”可以去掉，稱為特發性血小板減少）。血小板是血液中三種血細胞之一，其主要功能是止血，正常值10萬（100×109/L）至30萬（300×109/L）[歐美為15萬（150×109/L）至45萬（450×109/L）]。當血小板低于10萬（100×109/L）[歐美為15萬（150×109/L）] 時被稱為血小板減少，但是，只有當血小板減少到一定程度，才出現出血癥狀，可表現為各種各樣的出血，如皮膚瘀點、瘀斑、紫癜、鼻出血、牙齦出血、口腔血皰、女性月經過多，嚴重者甚至消化道出血、腦出血。至于血小板減少到多少，將會發生出血，則因人而異，因病情而異，因是否有合并癥如感染等而異。
根據起病方式和病程，ITP可分為急性和慢性。急性型（AITP）多見于兒童，發病無性別差異，起病急，出血癥狀明顯，但多可自行緩解，病程2個月，一般不超過半年。慢性型（CITP）多為20~40歲的中青年女性，男女發病比率為1:3，起病緩慢隱匿，出血癥狀較輕，常以月經過多為主訴，且常反復發作，病程可遷延半年至數年，甚至數十年。
所有ITP患者多次血常規提示血小板減少；血小板壽命測定縮短，正常血小板壽命為8~10天（有說7~14天），可是ITP患者僅為1~3天，甚至短至數分鐘；骨穿提示巨核細胞發育/成熟障礙。70%的患者血中可發現抗血小板抗體。
4. ITP血小板減少程度如何分級？
答：一般而言，血小板減少的嚴重程度可分為4級：輕度減少，血小板為5萬~10萬（50×109/L~100×109/L），一般無出血傾向，可以不予治療，甚至可酌情進行小手術；中度減少，血小板為3萬~5萬（30×109/L~50×109/L），有出血傾向，不能進行任何手術；重度減少，血小板為2萬~3萬（20×109/L~30×109/L），出血傾向增加，但對于ITP患者也應慎輸血小板；極重度減少，血小板<1萬（10×109/L），大部分患者有皮膚及粘膜出血癥狀，有可能發生腦出血等危及生命的出血，必要時可緊急輸注血小板。 
5. ITP如何診斷和鑒別診斷？
答：前面已經說過，ITP是一種自身免疫性疾病。其診斷依據包括：(1)至少2次化驗血小板計數減少，血細胞形態無異常；(2)脾臟一般不增大；(3)骨髓檢查：巨核細胞數增多或正常、有成熟障礙；(4)診斷ITP的特殊實驗室檢查有：①血小板膜抗原特異性自身抗體檢測： MAIPA（monoclonal antibody immobilization of platelet antigen assay）法檢測抗原特異性自身抗體的特異性高，可以鑒別免疫性與非免疫性血小板減少，有助于ITP的診斷。但實驗方法尚待標準化；②血小板生成素（TPO）可以鑒別血小板生成減少（TPO水平升高）和血小板破壞增加（TPO正常），從而有助于鑒別ITP與不典型再障或低增生性MDS；③幽門螺桿菌檢測、HIV、HCV。
同時ITP還是一個排除性診斷，這就是ITP的鑒別診斷問題，亦即在診斷ITP之前，必需排除各種原因所導致的所謂繼發性血小板減少（STP），這些原因包括藥物誘導性ITP（DIITP）如肝素誘導性血小板減少癥（HIT）、電離輻射、遺傳（或先天）性血小板減少，以及難治性血小板減少（RT，屬于MDS）、急性白血病（AL）、再生障礙性貧血（AA）早期或者不典型再障、血栓性血小板減少性紫癜（TTP）、彌散性血管內凝血（DIC）、獲得性純巨核細胞再障（性血小板減少性紫癜）（acquired pure megakaryocytic aplasia，APMA）等血液系統疾病，和感染如流行性出血熱（發熱、血小板減少和尿蛋白）及最近頻發的發熱伴血小板減少綜合征（SFTS，又稱人粒細胞無形體病（human granulocytic anaplasmosis，HGA，俗稱蜱蟲病）等、其他（自身）免疫性疾病如系統性紅斑狼瘡（SLE）和干燥綜合征等、甲狀腺疾病、肝硬化脾亢等非血液系統疾病，甚至還要考慮到輸血后紫癜（post-transfusion purpura，PTP）、假性血小板減少（pseudothrombocytopenia; false thrombocytopenia，EDTA-PTCP）的可能。若是新生兒，還要考慮到新生兒同種異體免疫血小板減少癥（neonatal alloimmune thrombocytopenia，NAITP）。
總之，目前ITP的診斷尚缺乏“金標準”或特異性診斷指標，基本還是排除性診斷，必須結合患者病史、體格檢查、多次血小板計數（有時還要人工計數）、外周血涂片、血小板自身抗體，甚至骨髓涂片和活檢，排除其他血小板減少的情況，如假性血小板減少（多為采血時應用抗凝劑EDTA引起）、繼發性血小板減少癥如紅斑狼瘡、類風關、干燥綜合征、抗磷脂綜合征、藥物性血小板減少（阿司匹林、消炎痛、青霉素、頭孢菌素、磺胺、利福平、肝素、奎寧、卡馬西平、苯妥英鈉）、HIV感染、脾亢、再障、MDS、TTP、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、DIC等引起的血小板減少，還有病毒感染后、化療、放療后引起的血小板減少，方能診斷ITP。另外，對激素治療有反應也是支持ITP診斷的重要依據。因此，不能見到血小板數目低下，一時又找不到“真正的原因”，沒有進行相應的排查就診斷ITP，以免誤診而采用錯誤的治療。建議患者在正規的、有檢查條件的醫院確診、治療！
6. ITP如何分型？ 答：對于ITP的分期，既往將病程6個月做為區別急性與慢性ITP的標準，但因部分患者可在１年內恢復，國際ITP工作組現提出新的分期標準，亦即ITP可以分為如下幾種類型，治療上也有所區別、有所側重，即需要進行個體化治療。
（1）新診斷的ITP（newly diagnosed ITP）：指確診后3個月以內的ITP患者。
 （2）持續性ITP（persistent ITP）：指確診后3~12個月血小板持續減少的ITP患者，包括沒有自發緩解的患者或停止治療后不能維持完全緩解的患者。
 （3）慢性ITP（chronic ITP，CITP）：指血小板減少持續超過12個月的ITP患者。
 （4）重癥ITP（severe ITP）：指血小板＜10×109/L，且就診時存在需要治療的出血癥狀或常規治療中發生了新的出血癥狀且需要用其他升高血小板藥物治療或增加現有治療的藥物劑量。
 （5）難治性ITP（refractory ITP）：指滿足以下所有三個條件的患者：①脾切除后無效或者復發；②仍需要治療以降低出血的危險；③除外了其他引起血小板減少癥的原因，確診為ITP。
7. ITP如何治療？
答： ITP治療的目標為維持血小板于安全水平，并盡量減低治療毒性，不必使患者的血小板計數達到正常值。歐洲慢性ITP的診治指南中推薦在下列臨床過程中血小安全值分別為：口腔科檢查≥10×109/L；拔牙、補牙≥30×109/L；小手術≥50×109/L；大手術≥80×109/L；正常經陰道分娩≥50×109/L；剖腹產≥80×109/L。對必須服用阿斯匹林、華法林等抗凝藥患者，應使其血小板計數維持在50×109/L以上。
因80%的急性型患者發病或復發前有上呼吸道感染史，而慢性ITP患者，感染可致病情加重，因此，ITP患者平時應注意天氣變化增減衣服，避免感冒。出血明顯者應臥床休息，避免外傷。禁用血小板功能拮抗劑如潘生丁、阿斯匹林（aspirin）、消炎痛、阿那格雷（anagrelide）、氯吡格雷（clopidogrel）、噻氯匹定（ticlopidine）、阿昔單抗（abciximab）、依替非巴肽（eptifibatide）、西洛他唑（cilostazol）、普拉格雷（prasugrel）等。