現代藥物研發“漏斗式”遞減困境如何破？

據報道，截至2024年1月2日，全球共有22825款藥物正在開發，同比增長7.2%。但與此相伴的是管線藥物的新一輪淘汰，2023年全球新增5428款研發藥物，同時有3895款候選藥物退出在研管線。這意味著一年中管線藥物的流失率相當高，而且相當一部分在研藥物退出市場導致前期研發投入付諸東流，例如阿爾茨海默病藥物Aduhelm、厭食抗肥胖藥物Acomplia、抗血栓藥物Effient等。

藥物研發是一個復雜且充滿挑戰的過程。現有的藥物研發模式具有長周期、高風險、高投入等特點。通常成功研發出一款新藥需要超過10年時間、10億美元的成本，這也被業界稱為藥物研發的“雙十定律”。

創新藥物倒溯開發理念，不同于“從頭開始”的創新藥物研發策略，而是直接切入滿足臨床一期安全性初步要求、具備臨床二期有效性苗頭的食用級農產品，再結合創新藥物研發技術方法，倒溯藥物的有效成分和療效，從而突破現代藥物研發“漏斗式”遞減模式的困境，同時推動當地經濟社會發展。

羅成（作者供圖）

有效結合循證醫學和現代醫藥技術

回顧歷史，很多經典藥物是因社會變革或時代機遇而在大量人群中發現療效并被廣泛運用。如青霉素的迅速發展，就與“二戰”時局的推動作用息息相關。青霉素在顯著改善多位患者的感染癥狀后，因控制傷口感染的奇效被大規模運用于軍隊傷員，大大提高了傷員的生存率，從而為后來廣泛用于全球范圍內的細菌感染患者奠定了堅實的實踐基礎。

這表明，一方面，新藥的研發離不開在大量人群中的藥效驗證。另一方面，這些特定歷史階段的創新藥物開發模式與同一時期的人類疾病譜相適應，不僅為人類健康提供了保障，而且蘊含著樸素的循證醫學理念。與傳統治療方式相比，循證醫學考慮到人體內環境的復雜性，既注重個人臨床經驗，又積極參考現有的研究依據，使傳統醫學實踐更完善、更科學。

當前，隨著監管機制的完善和生命至上理念的深入人心，大規模人群驗證變得越來越困難。然而以安全性為前提，有效結合循證醫學和現代醫藥技術，或許是實施規模化驗證，快速開展人或臨床動物模型試驗的重要前提，或可成為加快新藥研發的一條捷徑。

探索快速經濟的藥物篩選和研發新模式

從戰略高度和全局角度來看，新機制、新靶點的原創發現和生物醫藥的關鍵核心技術突破，是創新藥物推陳出新的動力之源。據報道，幾乎所有排名前20位的跨國制藥公司管線中50%以上的新藥都是作用于新靶點或新機制，而我國的藥物研發多集中于成熟靶點。我國相關機構在關鍵核心技術的知識產權體系建設方面也與跨國制藥公司存在一定差距，在傳統創新藥物研發賽道仍處于跟跑狀態。

傳統的創新藥物研發和產業化是一個充滿不確定性和風險的領域。藥物的商業失敗不僅對企業產生影響，還可能對患者、醫療專業人員和整個行業產生深遠的影響。拓展藥物研發的新賽道，降低研發周期和資金成本，將成為現有路徑的有益補充。

近年來，生物醫藥產業進入“資本寒冬”，國內創新藥行業熱度快速降溫，大規模藥物發現和篩選領域的投入銳減。因此，探索以安全為基礎、以難治疾病的臨床需求為目標的快速經濟的藥物篩選和研發新模式，有望開辟創新藥物產業的藍海。

藥物倒溯開發模式將研發“起跑線”前移

“藥食同源”的哲學思想為藥物研發提供了一個新的思路——從具有千百年食用歷史、高安全性的食用農產品出發，結合循證醫學，探索其在藥用方面的合理性和可行性。

這些千姿百態的食用農業產品或衍生品可能含有治療疾病的潛在天然藥物或生物活性成分，包括一些當前研究較少的藥用暗物質，如多肽、多糖、小核酸等。當傳統的藥物研發還在追求先“候選”再“遴選”的研發思路，藥物倒溯開發模式已將“起跑線”前移，直接與具有安全性的多肽、多糖、小核酸等藥物模態對話。這些與人體相容性較好的新型藥物分子模態具有廣闊的應用前景。根據臨床具體需求與作用機制研究，驗證其在疾病治療中的效果和安全性，有助于探索從藥物開發任意階段實現臨床使用的新路徑。

中國原生的農業種質資源約占全世界的20%，許多農業物種包括一些瀕危種質資源在民間具有悠久的安全食用歷史，為藥物開發提供了豐富的種質資源寶庫。因此，要瞄準有臨床需求的難治性疾病，以安全為基礎，將食用農產品或農業廢棄物藥材化，探索大動物實驗篩選或疾病規范臨床試驗的“快進”模式，以擺脫新藥研發時間長、風險高和投入大的窘境。

整體而言，中國創新藥物研發已步入快速追趕和模式轉型的關鍵階段，我們應立足于臨床需求和用藥安全，凝煉人類社會健康實踐的精華，加強現代醫藥等多學科協作、探索創新藥物開發新模式，推動醫療服務的進步，助力我國從“醫藥大國”邁向“醫藥強國”，為人類健康事業貢獻中國力量。

（作者系中國科學院上海藥物研究所研究員）