生化與細胞所揭示調控起始性DNA甲基化發生的新機制

　　最近一期的《細胞研究》（Cell Research）以封面文章的形式發表了中科院上海生命科學研究院生化與細胞所徐國良研究組在研究起始性DNA甲基化發生機制方面的新進展（Cell Res. 21: 1172-1181, 2011）。同期雜志就此新進展發表了評論性文章（Cell Res. 21: 1155-1156, 2011）。

　　DNA甲基化是一種非常重要的表觀遺傳標記，在哺乳動物的多種生理活動，包括基因印跡、X染色體失活、逆轉座子等寄生DNA的沉默、基因組穩定性的維持及組織特異性基因的表達調控等方面發揮著至關重要的作用。DNA甲基化譜式是在胚胎發育過程中逐步建立起來的，不同組織類型的細胞具有不同的甲基化譜式。DNA甲基化譜式的紊亂導致了多種神經退行性疾病以及癌癥的發生。那么哺乳動物細胞是如何精確調控DNA甲基譜式建立的呢？這是表觀遺傳學領域的一個基本問題，也是熱點問題。

　　在徐國良研究組的這項研究中，李濱忠博士與黃晸博士等揭示了另外一種非常重要的表觀遺傳標記——組蛋白修飾在調控起始性DNA甲基化發生過程中發揮的重要作用。他們發現，起始性DNA甲基轉移酶Dnmt3a通過其PHD結構域特異性地識別并結合第4位賴氨酸（lysine 4，K4）不甲基化的H3尾巴，而K4三甲基化阻礙了這種特異性地結合。體外酶活實驗顯示，K4不甲基化的H3多肽可以顯著刺激Dnmt3a的體外酶活。這提示Dnmt3a的PHD結構域與催化結構域之間存在異構調節作用。通過點突變的方法破壞PHD結構域與催化結構域間的異構調節導致Dnmt3a不能響應H3多肽介導的酶活刺激，同時也導致ES體外分化過程中Dnmt3a甲基化Oct4等基因啟動子能力的喪失。

　　這些結果提示，在起始性DNA甲基化發生過程中Dnmt3a在募集至靶位點后，通過其PHD結構域探測其結合的染色質區域的組蛋白H3K4的甲基化狀態。當H3K4處于不甲基化狀態時，啟動DNA甲基化的發生；當H3K4處于三甲基化狀態時，DNA甲基化則不能發生。這是一種全新的調控機制，在分子層面上將與表觀遺傳調控密切相關的兩種染色質修飾聯系在一起，同時也為針對DNA甲基化紊亂的癌癥治療提供了新的思路。

　　這項研究得到了國家科技部、國家自然科學基金委以及中國科學院的經費支持。