可待因（1）的簡潔全合成路線。研究團隊 供圖
近日，澳大利亞科學院院士、暨南大學藥學院先進與應用化學合成研究院院長Martin G. Banwell團隊在嗎啡喃鎮痛藥全合成領域取得重大進展，以史上最短的制備工藝實現了嗎啡喃的快速、高效、簡潔合成。相關研究發表于Angewandte Chemie，并被選為當期封面論文。Lorenzo White博士為該論文第一作者，博士生胡南、何玉濤研究員分列第二、三作者，Martin Banwell院士和藍平副研究員為共同通訊作者。
嗎啡喃鎮痛藥直接作用于中樞神經系統，可選擇性減輕人體的痛覺，臨床上用于急性或慢性的疼痛。全世界范圍內在2021年共計生產了近1000噸嗎啡喃鎮痛藥，以嗎啡、可待因為代表，被廣泛用于臨床鎮痛。當前該類鎮痛藥主要依靠從罌粟中分離、純化制備，生產過程不易管控，且容易受到氣候相關災害和地緣政治沖突影響。
作為有機合成歷史上的明星分子，嗎啡喃生物堿的合成至今仍然具有較大的挑戰性，眾多世界知名化學實驗室一直致力于研發高效、經濟的嗎啡喃合成工藝。在已發表的關于嗎啡喃的不對稱全合成工作中，步驟最短為15步，最長為31步，且尚無一條全合成路線具備工業化應用潛力。
在本項研究工作中，研究團隊以市售碘代異香蘭素為起始原料，經Wittig烯化反應制備中間體，再與市售碘代2-環己烯酮經不對稱還原、Suzuki偶聯后生成的醇發生Mitsunobu反應，后經一鍋法（兩次Heck環化反應）構建了嗎啡喃母核，再經光催化的Redox反應合成哌啶環結構，最后引入烯丙位的β-羥基實現了嗎啡喃生物堿可待因、去甲可待因的不對稱全合成工作。
該工藝路線只需7步反應，總反應時間僅為24小時，總收率達到了史無前例的12%。這是目前為止最短的可待因全合成路線，該工作發展的策略可極大地提高嗎啡喃藥物合成的效率，為實現可管控的嗎啡喃藥物大規模工業化合成提供了新的機遇。
相關研究工作得到了國家海外英才計劃、國家自然科學基金、科技部外國青年人才計劃、廣東省自然科學基金等項目的資助。