登革熱疫苗：讓人歡喜讓人憂

　　每年登革熱病毒感染50萬人左右，其護理成本給社會、經濟以及衛生系統帶來極大負擔，并讓大量家庭破產。

登革熱疫苗兒童測試產生不同結果。

　　當前，科研人員和公共衛生官員正被首支登革熱疫苗效能測試結果所困擾。不過，在新加坡南洋理工大學公共健康專家Annelies Wilder-Smith看來，有一件事兒十分清楚：“此前科學家還從未見過如此復雜的疫苗。”

　　首支登革熱疫苗蘊涵了全球公共與私人衛生團隊歷經數十年的研究心血，它可使因蚊蟲叮咬引發的登革熱病毒發病率降低56.5%，更重要的是它還可以使嚴重登革熱導致的出血性高燒減少88.5%。但該疫苗對登革熱Ⅱ型病毒只有非常有限的抵抗作用，該病毒是4類登革熱血清型之一。令人不解的是，該疫苗只對登革熱病毒已感染者和高年齡段的兒童作用比較明顯。

　　喜憂參半

　　上月在《柳葉刀》雜志發表的報告稱，這些測試結果可能會讓登革熱疫病感染國家的公共衛生官員處于兩難境地，使他們困惑是否要在國內免疫項目中推廣這種由法國賽諾菲巴斯德公司生產的疫苗。該疫苗按規定一年注射3次，但它在一些Ⅱ型登革熱病毒血清型發病集中的地區效用仍非常有限。由于該疫苗在防止登革熱病毒復發中作用最有效，因此對于那些疫情并不嚴重的亞熱帶國家，該疫苗的用武之地更讓人質疑。來自瑞士日內瓦世衛組織免疫與疫苗部門的高級官員Joachim Hombach表示，該疫苗的應用毫無疑問會轉化為對公共衛生有利的因素。但他補充說，每個國家都應根據各國的病毒流行特征，仔細研究疫苗使用的成本、風險與收益。

　　由于其復雜性，當前人們對登革熱病毒仍知之甚少，研究出對其具有針對性的疫苗并非易事。目前，出現在熱帶地區的4種登革熱病毒血清型均由埃及伊蚊引發，但該病毒在不同時期、不同地區往往呈現出不同的流行特點。初步感染任何一種血清型的登革熱病毒都會導致發燒、出紅疹、肌肉與關節疼痛等典型臨床表現，但是再次感染登革熱病毒就會增加一種叫作抗體依賴增強作用引發的健康風險，而目前研究人員對其發病原因仍不明確，該作用會導致出血性高燒，使人產生疲勞虛弱、內出血等情況，有時甚至致死。世衛組織稱，登革熱病毒每年致死達到2萬人。每年該病毒感染達到50萬人左右，其護理成本“給社會、經濟以及衛生系統帶來極大負擔，并讓大量家庭破產”。Hombach說。

　　隨著當前全球城市化進程的推進，登革熱感染帶來的社會負擔也穩步攀升，花盆、廢棄的輪胎以及建筑工地的水坑都給蚊子繁殖造成了機會。上世紀70年代前，只有9個國家曾遭遇嚴重的登革熱疫情；現在，該病在全球100多個國家蔓延，而且疫病的發病頻率和嚴重程度都有所增加與惡化。“東南亞國家的大多數公共衛生官員都表示，登革熱是他們心頭最大的憂慮。”新加坡杜克—國大醫學研究生院登革熱病毒研究專家Duane Gubler說，然而當前卻缺乏相應治療性藥物。

　　登革熱疫苗開發工作可追溯到上世紀40年代。一開始，研究人員認為相關疫苗應該是四價的，以平衡預防4種登革熱血清型病毒，減輕疫情，但研究證明這種想法非常具有挑戰性。泰國曼谷瑪希隆大學的一個研究團隊就是當時的先行者之一，他們通過對所有4種血清型病毒進行傳代培養，試圖在一個病毒減弱時開發出相應的活性減毒疫苗。賽諾菲巴斯德公司和瑪希隆大學搭檔從上世紀90年代中期啟動該疫苗研究項目，但是由于在培養過程中找不到潛在的可以減弱的血清型病毒，他們在2004年放棄了這項實驗。賽諾菲巴斯德公司隨后轉變了策略，他們使用黃熱病活性減毒疫苗作為根基，在其中植入每種血清型登革熱病毒的包膜和膜蛋白基因，并對4種嵌合體疫苗逐一進行了安全測試，然后把它們混合起來開發出目前的候選疫苗并進行了進一步測試。他們用一項標準的體外病毒蝕斑減少中和試驗（PRNT）預測其免疫效果。實驗結果表明，該疫苗大體上對4種作用有限血清型登革熱病毒具有預防作用。

　　作用有限

　　但2012年9月在泰國進行的第二階段疫苗測試結果卻傳出令人沮喪的消息。盡管疫苗使一期PRNT產生了效用，但四價滅活疫苗對Ⅱ型血清型病毒幾乎沒有任何預防作用。彼時，賽諾菲巴斯德公司已啟動了另外兩項規模龐大的三期隨機雙盲測試，根據最近報道，其中一項研究涉及了5個東南亞國家的1萬名兒童，而另一項則涉及了5個拉美國家超過2萬名研究對象。今年晚些時候，第二期測試結果將公之于眾。

　　在目前的測試中，疫苗對4種登革熱血清型病毒中的Ⅲ型和Ⅳ型預防作用達到75%，但是對于Ⅱ型病毒效用則下降到35%。這個消息讓其他一些開發登革熱疫苗的團隊非常不安，這些團隊研究的大多數疫苗已經在減弱某種血清型病毒上顯出一定成效，但他們幾乎都在用PRNT實驗作為指導原則，而這種方法現在卻存在質疑。“PRNT研究成果是一種不完善的免疫產品。”杜克—國大醫學研究生院研究專家Eng Eong Ooi說。研究人員現在正在對疫苗進行更精確的測試，但到目前為止，還沒有任何一個成果可以投入使用。

　　另一個讓研究人員困惑的問題就是賽諾菲巴斯德疫苗為何對感染過登革熱病毒的患者更有效。“測試結果意味著對于那些沒有感染過登革熱的人來說，該疫苗作用微乎其微。”杜克—國大醫學研究生院Wilder-Smith說。但Gubler認為，該疫苗對于一些國家和地方仍然有應用價值：“因為那些國家的大多數人已經有過登革熱感染經歷，因此可以預防疫病惡化。”

　　賽諾菲巴斯德公司法國里昂登革熱項目負責人Guillaume Leroy說，公司希望疫苗可以對登革熱疾病發揮重要作用，目前正加速推進相關研究工作。該公司斥資4億美元在法國Neuville-sur-Saone 打造的疫苗廠每年可以生產1億支疫苗，但目前它正在推遲給登革熱疫苗定價的決議時間，估計價格方面的決定要在今年第二期疫苗測試結果出來后才能進行。

　　然而，由于目前的登革熱疫苗功效仍不完善，屆時是使用該疫苗還是繼續等待仍在研究中的疫苗？被登革熱病毒困擾的國家將會面臨兩難選擇。對此，Wilder-Smith表示：“各國究竟會對潛在的疫苗產生哪些反應？這也值得期待。”