一項發表在雜志上的研究藥理研究揭示了MOR-Gal1R復合物的寡聚分子結構，該復合物存在于大腦中，參與某些阿片類藥物的鎮痛和成癮作用。參與這項研究的專家包括Vicent Casadó， Estefanía Moreno和Verònica Casadó-Anguera，他們來自美國科學院的分子神經藥理學研究小組生物學院巴塞羅那大學生物醫學研究所(I小家伙）.
這項研究由Vicent Casadó (UB-IBUB)、Leonardo Pardo (UAB)、Leigh Daniel Plant(美國波士頓東北大學)和Sergi Ferré(美國國家藥物濫用研究所)專家協調。這項臨床前研究基于使用細胞模型和領先的生物物理、生化和藥理技術(全內反射熒光顯微鏡，TIRF)，在NIH的國家藥物濫用研究所的網站上以其科學興趣而聞名。
受體、宏觀結構和藥理活性
Gal1R和MOR受體屬于G蛋白偶聯受體家族(GPCRs)，參與不同細胞信號的轉導和細胞基本功能的控制。這些結構可以形成二聚體-同二聚體或異二聚體-這些二聚體決定了不同于個別成分的功能和藥理特性。
研究顯示，不同的體外證據表明，當Gal1R和MOR受體分別表達時，它們在細胞培養中更傾向于形成同源二聚體復合物(MOR或Gal1R-Gal1R)。當共同表達時，兩種受體的同源二聚體(MOR-MOR-Gal1R-Gal1R-Gal1R)形成四聚體復合物(異四聚體)。
“這種異四聚體結構甚至更加復雜，因為當兩個受體的同源二聚體連接形成MOR-MOR大復合物時，通過它們的特征G蛋白(G蛋白抑制腺苷酸環化酶或Gi)來維持相互作用和相應的信號傳遞”，生物化學和分子生物醫學和IBUB部門的成員Vicent Casadó說。
然而，Gal1R-Gal1R將其特有的抑制g蛋白交換為腺苷基環化酶刺激g蛋白(Gs)。考慮到四個受體、兩個異三聚體g蛋白和腺苷酸環化酶，這種高階低聚復合物包含超過10個蛋白質亞基，兩個g蛋白都在腺苷酸環化酶上起作用，上調或下調細胞內的環AMP信使水平，”專家補充說。確定這種宏觀結構的分子特征可以解釋神經肽甘丙肽(具有神經營養和神經保護特性)導致阿片類藥物誘導的伏隔核釋放多巴胺減少的分子機制(《神經科學雜志》，2016)。
“這是可能的，因為當Gal1R配體與異構體結合時，它激活了Gs蛋白，后者與被MOR激活的Gi蛋白抑制的相同腺苷酸環化酶相互作用，所以它抵消了阿片類配體在激活腹側被蓋區MOR受體方面的次級影響，”研究人員Estefanía Moreno說，他是生物化學和分子生物醫學和IBUB部門的成員。
尋找新的非成癮藥物
在之前的研究中，來自生物學院和IBUB的團隊已經表明，美沙酮更大比例的鎮痛效應(而不是愉悅效應)使這種化合物成為治療慢性疼痛最受青睞的非成癮性選擇(《臨床研究雜志》，2019年)。這可以解釋為，當MOR受體與Gal1R受體不形成異構體時，美沙酮優先作用于MOR受體，因此其作用主要是外周作用。
研究人員Verònica Casadó-Anguera指出:“現在，知道受體復合物的這種四聚體宏觀結構——除了阿片配體根據與其他受體形成的寡聚復合物激活MOR的不同能力之外——將有助于未來阿片藥物的設計，這些藥物可以以更大的親和力結合或與mu-阿片受體同二聚體比與MOR- gal1r異四聚體更有效地結合信號通路。”
具體來說，這將是關于μ-阿片類受體藥物能夠區分這些化合物的同源二聚體和它們與甘丙肽受體的異四聚體。“也有可能設計一種策略，將阿片類配體與Gal1R配體結合，結合到異四聚體，抑制多巴胺系統的激活，因此，成癮。因此，這些療法有望有更大的鎮痛效果和更少的成癮行為。”研究團隊總結道。