研究發現孤獨癥新基因PAK2并闡述其致病機制

　　國際著名學術期刊《Cell Reports》在線發表了由中國科學院北京生命科學研究院孫中生教授和中南大學生命科學學院夏昆教授合作，題為“PAK2 Haploinsufficiency Results in Synaptic Cytoskeleton Impairment and Autism-Related Behavior”的研究論文。

　　孤獨癥譜系障礙（autism spectrum disorder， ASD）是一類復雜的神經發育障礙性疾病的統稱，簡稱孤獨癥。大量研究發現孤獨癥具有很高的遺傳性，并為此開展了大規模的測序研究。迄今為止孤獨癥數據庫（AutDB）中已收錄了大約數百個孤獨癥相關的基因，然而單個基因卻只貢獻了不到1%的遺傳風險，顯示孤獨癥具有很強的異質性。此外，已經報道的孤獨癥基因也只有少數基因的致病機制得以闡述。尋找新的關鍵基因、闡明其致病機理是實現孤獨癥精確診療至關重要的工作。

　　該項研究通過對孤獨癥患兒進行大規模測序分析后發現了一個位于PAK2激酶結構域的新生無義突變位點（C1435T），同時還在另一名孤獨癥患兒中發現了一個包含PAK2基因的新生缺失片段。PAK2基因編碼合成的PAK2 蛋白是絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家族成員之一，參與細胞骨架重排、周期進程、凋亡等重要的生物學過程。然而，目前尚缺乏PAK2參與神經發育和相關行為的證據。而該團隊取得的這些遺傳學研究結果顯示PAK2是一個新的孤獨癥風險基因。通過構建基因敲除小鼠，該研究發現Pak2 基因缺失會導致神經元突觸密度降低，突觸可塑性受損以及孤獨癥樣行為。分子機制研究顯示，調控肌動蛋白的關鍵分子LIMK1和Cofilin磷酸化水平以及這些分子調控的肌動蛋白聚合水平在PAK2雜合小鼠海馬和皮層中顯著下降。通過建立PAK2缺陷細胞模型和胚胎電轉試驗，該研究還發現PAK2-C1435T在體內和體外都能夠影響PAK2的功能，進而會在皮層發育早期影響神經元遷移。最后，他們還發現PAK2缺失可廣泛地干擾多個與孤獨癥相關的功能網路，這也顯示出PAK2/LIMK1/CFL調控的突觸細胞骨架是孤獨癥相關基因突變后共同影響的通路。此項研究從分子、生化、形態結構、行為學和遺傳學等多個水平確定了PAK2在腦發育中的重要功能，并闡明了其在孤獨癥發病中的內在分子機制。

　　該研究得到國家科技部973項目、公益性行業科研專項的資助和國家自然基金委面上項目資助。

　　該合作研究團隊致力于孤獨癥的醫學遺傳學研究，在孤獨癥的易感基因鑒定、分子病理機制等方面已經取得了一系列重要研究成果，已先后在Molecular Psychiatry、Nature Communications、Cell Research、Cell Reports、American Journal of Human Genetics、Journal of Medical Genetics等雜志發表數十篇研究論文，這些研究有望為推動建立孤獨癥的精準診療作出重要貢獻。