研究揭示靶向巨噬細胞中的膽固醇代謝可清除病毒感染

　　最近的證據表明膽固醇代謝和先天免疫之間存在關聯。在病毒感染后，巨噬細胞表現為膽固醇合成減少，同時包括I型干擾素（IFN-I）在內的抗病毒基因表達增強。IFN-1可誘導25-羥基膽固醇積累，這會阻止病毒入侵。但是，尚不清楚其他膽固醇相關的代謝產物或酶是否調節先天免疫。

　　在一項新的研究中，中國科學院生物化學與細胞生物學研究所分子細胞科學卓越創新中心的王紅艷（Wang Hongyan）課題組和上海大學的魏斌（Wei Bin）教授合作篩選了調節膽固醇代謝的多種酶的表達水平，以更好地了解膽固醇代謝物如何抵抗病毒感染。相關研究結果近期發表在Immunity期刊上，論文標題為“Targeting 7-Dehydrocholesterol Reductase Integrates Cholesterol Metabolism and IRF3 Activation to Eliminate Infection”。

　　圖片來自Immunity, 2019, doi:10.1016/j.immuni.2019.11.015。

　　為了找到參與抗病毒感染的酶或相應的天然膽固醇代謝物，這些研究人員從感染了乙型肝炎病毒（HBV）的患者和感染了水皰性口炎病毒（VSV）的小鼠中篩選了肝組織中差異表達的基因。

　　7-脫氫膽固醇還原酶（7-dehydrocholesterol reductase, DHCR7）是一種將7-脫氫膽固醇（7-DHC）轉化為膽固醇的酶。攜帶Dhcr7突變的患者患有智力障礙。但是，DHCR7在先天免疫中的作用尚不清楚。這項新的研究表明敲除DHCR7基因或DHCR7抑制劑治療可以促進IRF3激活和I型干擾素（IFNβ）的產生，從而在體內或體外清除多種病毒。

　　有趣的是，用于治療乳腺癌的化療藥物三苯氧胺（Tamoxifen）被美國食品藥物管理局（FDA）批準用于抑制DHCR7的酶活性。

　　這項新的研究還揭示了三苯氧胺治療在細胞水平上抑制了VSV和寨卡病毒的感染，這表明三苯氧胺可能作為一種抗感染藥加以使用。用DHCR7抑制劑AY9944處理的小鼠血清7-DHC濃度顯著增加，這會促進IRF3磷酸化并增強巨噬細胞中的IFNβ產生，從而保護小鼠免受致死劑量的VSV或H1N1流感病毒的侵害。

　　此外，這項新的研究發現病毒感染增強了AKT3的表達，而7-DHC處理則進一步激活了AKT3。AKT3直接結合IRF3并且在IRF3的Ser385位點上誘導IRF3磷酸化，此外TBK1在IRF3的Ser386位點上誘導IRF3磷酸化，從而實現IRF3的二聚化和完全激活。

　　總之，這項新的研究表明，膽固醇代謝的中間產物7-DHC和DHCR7抑制劑均可通過激活AKT3和IRF3來促進IFN-1的產生和抗病毒反應。這些發現可能有助于開發治療病毒感染的新藥物。這項新的研究還提供了有關膽固醇代謝如何調節先天免疫力的新見解。