研究首次揭示骨髓增殖性腫瘤新的致病因素

4月6日，中國醫學科學院血液病醫院（中國醫學科學院血液學研究所）研究員馬小彤，教授程濤、肖志堅，主任醫師張磊等在《自然-通訊》上發表一項研究首次揭示了GADD45g基因沉默是骨髓增殖性腫瘤（MPN）新的致病因素，闡明了GADD45g作用的下游分子機制以及其在患者細胞中低表達機制，為開發新的MPN治療藥物提供了新靶點。

骨髓增殖性腫瘤是一組異質性克隆增生的造血干細胞疾病。經典的BCR-ABL融合基因陰性MPN表現為髓系細胞一系或多系不受控制的增殖，包括真性紅細胞增多癥、原發性血小板增多癥和原發性骨髓纖維化。JAK2、CALR和MPL基因突變在MPN患者中發生率高達90%，在過去的幾十年里一直被認為是MPN的發病原因，被稱為驅動突變。

但是，現有MPN治療藥物JAK2抑制劑僅能緩解患者臨床癥狀，不能通過有效清除MPN腫瘤干細胞而達到分子緩解。因此，深入研究MPN發病機制，可為開發更為有效的治療藥物提供新的靶點。

為此，研究人員通過一系列科學實驗發現，GADD45g基因在MPN患者骨髓細胞顯著低表達，并發揮抑癌作用。為了解其低表達的體內致病作用，研究人員構建了Gadd45g造血系統特異性純、雜合敲除小鼠模型。

結果發現，隨著時間增長，敲除鼠的造血系統逐漸發生改變。敲除4個月的小鼠長周期造血干細胞（LT-HSC）自我更新能力顯著增強；6個月時，造血系統逐漸偏髓，造血干細胞（HSC）數目增加，自我更新能力進一步增強，并進一步證實增加的主要是偏髓HSC；10個月以后，小鼠發生MPN。

并且，將發病鼠骨髓移植后依然可以誘發MPN，且回補Gadd45g后顯著延長小鼠生存期，降低發病率，證實小鼠造血系統Gadd45g低表達確實可誘發MPN。

隨后，研究人員通過轉錄組測序（RNA-seq）及質譜測序，首次發現GADD45g表達正常情況下與RAC2結合并抑制RAC2活性。GADD45g在MPN細胞低表達導致其與RAC2解離，同時解除了對RAC2活性的抑制；活化的RAC2與PAK1結合激活PAK1，進而導致PI3K/AKT通路的活化，誘發MPN。全外顯子測序結果顯示，Gadd45g敲除并未引發重要髓系腫瘤相關基因突變。

此外，研究還發現，慢性炎癥是MPN的重要特征，且高水平的炎癥因子參與疾病進展。通過對Gadd45g敲除鼠進行檢測，發現部分炎癥因子異常升高，與臨床現象吻合；MPN患者中IL-4和IL-6水平與GADD45g表達水平呈負相關，表明GADD45g沉默參與MPN炎癥因子表達升高。進一步探索GADD45g表達的上游調控機制，證實了MPN驅動突變JAK2V617F和組蛋白去乙酰化共同導致GADD45g基因沉默。

研究人員表示，該研究有助于深入理解MPN發病機制，為發現新的臨床治療靶點提供重要理論依據。馬小彤、程濤、肖志堅和張磊為共同通訊作者。中國醫學科學院血液病醫院（中國醫學科學院血液學研究所）博士生張沛雯、尤娜為共同第一作者。該項目獲得中國醫學科學院醫學與健康科技創新工程和國家自然科學基金的支持。

相關論文信息：https://doi.org/10.1038/s41467-024-47297-2