禮來tirzepatide頭對頭III期研究成功降糖減重更優

　　3月4日，禮來宣布其開展的一項為期40周的 SURPASS-2研究的頂線結果證明了全部3個劑量的tirzepatide在改善成人2型糖尿病患者的血糖水平和體重方面均優于司美格魯肽1mg。

　　SURPASS-2試驗是禮來大型III期SURPASS項目中迄今為止規模最大的一個，在全球范圍內招募了1879例每日單獨服用二甲雙胍≥1500mg不能較好控制血糖的成人2型糖尿病患者（基線HbA1c水平8.28，基線體重93.7kg），按照1：1：1：1隨機分組，在二甲雙胍基礎上給予每周1次tirzepatide 5mg， 10mg，15mg或司美格魯肽1mg，研究的主要終點是tirzepatide 10mg，15mg治療組患者第40周的HbA1c水平較基線的改善程度不劣于司美格魯肽。關鍵次要終點包括：1）tirzepatide 5mg組的降糖效果非劣效；2）HbA1c水平和體重較基線改善更明顯以及tirzepatide 3個劑量組HbA1c＜7的患者比例更高；3）tirzepatide 10mg，15mg治療組患者HbA1c＜5.7的患者比例更高。

　　按療效估量的結果顯示，3個劑量tirzepatide治療組在降低血糖和減輕體重方面的效果均好于司美格魯肽，并且HbA1c＜7的患者比例均高于司美格魯肽（10mg和15mg劑量組具有統計學顯著性差異，5mg組同樣具有統計學顯著性差異）。

　　如果從治療方案估量的具體數據來看，Tirzepatide 5mg， 10mg，15mg或司美格魯肽1mg組HbA1c水平較基線分別降低2.01%，2.24%，2.30%，1.86%；體重分別降低7.6kg，9.3kg，11.2kg，5.7kg；HbA1c＜7的患者比例分別為82.0%，85.6%，86.2%，79.0%；HbA1c＜5.7的患者比例分別為27.1%，39.8%，45.7%，18.9%；

　　安全性方面，SURPASS-2試驗報道的數據與之前研究以及GLP-1R激動劑的情況一致。Tirzepatide 5mg， 10mg，15mg或司美格魯肽1mg最常見的不良事件均為胃腸道相關不良事件，包括惡心（17.4%，19.2%，22.1%，17.9%）、腹瀉（13.2%，16.4%，13.8%，11.5%）、嘔吐（5.7%，8.5%，9.8%，8.3%），因不良事件終止治療的患者比例分別為51.%，7.7%，7.9%和3.8%。低血糖（＜54mg/dL）的發生率分別為0.6%，0.2%，1.7%和0.4%。

　　Tirzepatide是一種新型的每周1次的GLP-1R和GIPR雙重激動劑，是將兩種腸促胰島素的作用整合到了一個分子中 。GLP-1（胰高血糖素樣肽1）是人體胃腸道黏膜天然分泌的一種“腸促胰素”，可以與胰島細胞上的受體結合并刺激胰島素分泌，進而產生降低血糖的作用，而且可以減少食物攝取和延緩胃排空，有利于控制體重，可以保護胰島β細胞功能。GIP（葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽）是一種可能補充GLP-1受體激動劑作用的激素。臨床前研究表明，GIP可通過降低食物攝入和增加耗能來減輕體重，與GLP-1受體激動劑結合，可能對患者血糖和體重產生更大影響。

　　毫無疑問，Tirzepatide挑戰的對象正是諾和諾德的明星藥司美格魯肽。其大型III期SURPASS項目由10項臨床試驗組成，計劃招募超過13000例2型糖尿病患者，其中5項試驗是全球性的注冊研究，不僅在試驗設計上與司美格魯肽的大型III期SUSTAIN項目類似，還直接跟司美格魯肽發起了“頭對頭”PK。

　　2020年12月，禮來公布了沒有任何背景療法下tirzepatide vs 安慰劑的SURPASS-1試驗的陽性頂線結果；今年2月17日，禮來公布了二甲雙胍基礎上添加tirzepatide vs 德谷胰島素的SURPASS-3試驗以及在基礎胰島素基礎上添加tirzepatide vs 安慰劑的SURPASS-5試驗的陽性頂線結果。

　　SURPASS項目的各項試驗于2018年末陸續啟動，其中5項全球注冊性臨床試驗的完整結果預計在2021年將先后公布，預計2022年提交上市申請。

　　當前GLP-1類藥物是糖尿病市場僅次于胰島素的第2大市場，全球范圍內已經有8款GLP-1R激動劑上市，2020年的市場總規模達到124億美元，但是這個市場主要被諾和諾德和禮來兩個巨頭霸占，合計擁有95%的市場份額。

　　2020年，諾和諾德的司美格魯肽給人的感覺可謂如日中天，市場表現上不僅每周1次皮下制劑Ozempci近乎翻倍增長達到34.5億美元，口服制劑Rybelsu也被市場接受快速放量。而在臨床開發方面，司美格魯肽又遞交減肥適應癥上市申請，獲得NASH突破性療法，啟動阿爾茨海默病大型III期臨床，成為業內當紅明星。

　　單憑度拉糖肽，禮來顯然很難在司美格魯肽的凌厲攻勢下守住優勢，最暢銷GLP-1降糖藥的皇冠遲早交出，因此不得不繼續準備后手尋找對抗司美格魯肽的新武器，tirzepatide也成為其重金下注的資產。除了糖尿病之外， Tirzepatide 也正在作為非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的潛在治療方法進行開發。