本文中，小編整理了多篇重要研究成果，共同聚焦科學家們在人類神經退行性疾病研究領域取得的新成果，分享給大家！
利用具有時空分辨率的鄰近標記和定量蛋白質組學篩選STING轉運輔助因子。
【1】Nature：C型尼曼-匹克病竟與免疫蛋白STING有關，抑制STING或可治療這種罕見的神經退行性疾病
C型尼曼-匹克病（Niemann-Pick disease type C）是一種罕見的神經退行性疾病。這種疾病在一個多世紀前就被發現，但仍然缺乏有效的治療。C型尼曼-皮克病在全世界的發病率大約為15萬分之一，長期以來一直被認為是一種膽固醇代謝和分布的疾病。在一項新的研究中，來自美國德克薩斯大學西南醫學中心的研究人員發現了一種與C型尼曼-匹克病有關的免疫蛋白。這一發現是在小鼠模型中發現的，可能為C型尼曼-匹克病提供一個強大的新治療靶標。相關研究結果于2021年7月21日在線發表在Nature期刊上，論文標題為“Tonic prime-boost of STING signalling mediates Niemann–Pick disease type C”。
研究者Nan Yan博士表示，“C型尼曼-匹克病從未被認為是一種免疫性疾病。這些發現使它有了一個全新的視角。”當Npc1基因發生突變時，膽固醇不會被送到細胞中需要的地方，導致運動和智力能力逐漸下降，這是尼曼-皮克病的特點。Yan實驗室并不研究膽固醇代謝，是在研究一種稱為STING的免疫蛋白時偶然取得這一發現。STING是人體防御病毒的一個關鍵部分，通常依靠另一種稱為環狀GMP-AMP合酶（cGAS）的蛋白質來感知DNA并開啟免疫基因以擊退病毒入侵者。
【2】Nat Commun：一種預測神經退行性疾病的血液檢測指標
神經退行性疾病也稱為神經系統變性病，神經軸索變性或損傷是其主要特征，會導致不可逆轉的神經損傷。在既往的研究中，腦脊液中的淀粉樣蛋白-β（Aβ42）、總tau（T-tau）蛋白和磷酸化tau（P-tau）蛋白等生物標志物可以用來協助診斷一些神經退行性疾病，比如阿爾茨海默癥、帕金森病等。在神經退行性疾病患者中，機體為了應對神經軸索變性或損傷，腦脊液中神經纖維絲輕鏈(NfL)會被釋放到細胞外，從而在腦脊液中可以檢測到NfL的升高，這也是目前公認的神經退行性疾病的生物標志物，但是，獲取腦脊液需要通過腰椎穿刺術等一些侵入性的檢查手段進行，這對臨床常規的評估工作造成困難。
近日，來自倫敦國王學院的研究團隊通過測定倫敦國王學院和瑞典隆德斯坎恩大學醫院招募的神經退行性疾病患者的血液發現，受試者血液中NfL的升高可以對阿爾茨海默癥、帕金森病、運動神經元病等神經退行性疾病進行早期預測，并且初步總結出了年齡相關的NfL參考值，這些參考值在對65歲以上年齡段的神經退行性疾病檢測準確率高達90%。這項研究近日發表在《Nature Communications》雜志上，題為A multicentre validation study of the diagnostic value of plasma neurofifilament light。
【3】Science子刊論文詳解！開發出可穿過血腦屏障將藥物遞送到大腦的納米顆粒，有望治療一系列神經退行性疾病
在過去的幾十年里，科學家們已經確定了導致神經退行性疾病的生物途徑，并開發了針對這些途徑的有前途的分子制劑。然而，將這些發現轉化為臨床批準的治療方法的進展速度要慢得多，部分原因是人們在將治療藥物穿過血腦屏障（blood-brain barrier， BBB）并送入大腦方面所面臨的挑戰。為了促進治療藥物成功地遞送到大腦，來自美國布萊根婦女醫院和波士頓兒童醫院的研究人員在一項新的研究中，構建出一種納米顆粒平臺，它在小鼠中可以促進將封裝的藥物有效地遞送到物理上被破壞或完整的BBB中。在創傷性腦損傷（TBI）的小鼠模型中，他們觀察到這種遞送系統在大腦中的累積量是傳統遞送方法的三倍，而且治療效果也很好，這可能為治療眾多神經系統疾病提供了可能性。相關研究結果發表在2021年1月1日的Science Advances期刊上，論文標題為“BBB pathophysiology–independent delivery of siRNAin traumatic brain injury”。
以前開發的將治療藥物遞送到TBI發生后的大腦中的方法依賴于頭部物理損傷后的短暫時間窗口，此時BBB暫時被破壞。然而，在被破壞的BBB在幾周內受到修復后，醫生缺乏有效的藥物遞送工具。研究者Nitin Joshi表示，無論大分子還是小分子治療劑都很難穿過BBB。我們的解決方案是將治療劑封裝到具有精確工程化表面特性的生物相容性納米顆粒中，使得它們在治療上有效地遞送到大腦中，與BBB的狀態無關。
【4】Science：重大突破！一類新型抑制劑可高效阻止神經變性，有望治療一系列神經退行性疾病
在一項新的研究中，來自德國海德堡大學的研究人員發現了一種位于神經連接（即突觸）處的通常會激活一種保護性遺傳程序的特殊受體當位于突觸外時如何導致神經細胞死亡。這種在神經退行性過程方面的重要發現使得他們對治療藥物產生了全新的認識。在對小鼠模型的實驗中，他們發現了一類新的保護神經細胞的高效抑制劑。正如Hilmar Bading教授指出的那樣，這類新型藥物首次在對抗目前無法治療的神經系統疾病方面開辟了前景。相關研究結果發表在Science期刊上，論文標題為“Coupling of NMDA receptors and TRPM4 guides discovery of unconventional neuroprotectants”。
Bading教授和他的團隊著重關注是這種稱為N-甲基-D-天門冬氨酸（NMDA）受體的受體。這種受體是一種可被生化信使分子---神經遞質谷氨酸---激活的離子通道蛋白。它允許鈣流入細胞。鈣信號在突觸中啟動可塑性過程，但也會傳送到細胞核中，在那里激活一種保護性遺傳程序。位于神經細胞連接處的可被谷氨酸激活的NMDA受體在大腦中具有關鍵功能，有助于學習和記憶過程以及神經保護。但是，這種受體也存在于突觸外。這些位于突觸外的NMDA受體構成了威脅，這是因為它們的激活會導致細胞死亡。然而，正常情況下，高效的細胞谷氨酸攝取系統可以確保這種受體不被激活，從而確保神經細胞不受損傷。
【5】PNAS：神經退行性疾病的新治療手段
最近一項研究中，海德堡大學的研究人員研究了治療神經退行性疾病的新方法。神經生物學家通過對小鼠模型的研究證明了保護神經細胞樹突的損失可以減少中風后的腦損傷風險。Hilmar Bading教授與Daniela Mauceri教授領導的團隊基于這一發現，正在開發治療神經退行性疾病的新方法，相關研究結果發表在PNAS雜志上。
腦神經細胞擁有許多樹突結構，可以與其他神經元建立聯系。這些高度復雜的分支結構是其與其他神經細胞連接的重要先決條件，以使大腦能夠正常運行。在早期的研究中，海德堡大學的研究人員發現信號分子VEGF-D是維持和恢復神經元結構的關鍵。基于這些發現，研究人員探究了是否可以通過恢復VEGF-D水平來預防中風后神經元樹突結構的減少的問題。
【6】Nat Commun：新研究有助于治療大腦感染以及神經退行性疾病
超過3000萬美國人被受污染的肉類所傳播的腦部寄生蟲感染，但大多數人永遠不會表現出癥狀。來自弗吉尼亞大學醫學院的一項新發現解釋了其中的原因，這一發現可能對腦部感染，神經退行性疾病和自身免疫性疾病具有重要意義。
研究者表示，弓形蟲會被大腦小膠質細胞控制。這些小膠質細胞釋放出獨特的免疫分子IL-1α，該分子從血液中募集免疫細胞來控制大腦中的寄生蟲。這一新發現揭示了他們在需要時如何尋求幫助，這一發現可以應用于任何具有免疫學成分的腦部疾病，包括腦損傷，神經退行性疾病，中風，多發性硬化等。
文章中，研究人員利用小膠質細胞的長壽特性來了解它們在腦部感染中的作用。她和她的同事發現，感染導致小膠質細胞以炎性方式死亡，而密切相關的免疫細胞則不會。
在神經退行性變中MIR-NATs抑制MAPT的轉譯和促進蛋白質穩態。
【7】Nature：揭秘神經變性疾病發生過程中tau蛋白產生的分子機制 或有望幫助開發相應的新型療法
人類基因組能表達數千種天然翻譯轉錄物（NAT，natural antisense transcripts），從而調節其重疊基因的表觀遺傳狀態、轉錄、RNA穩定性或翻譯。日前，一篇刊登在國際雜志Nature上題為“MIR-NATs repress MAPT translation and aid proteostasis in neurodegeneration”的研究報告中，來自倫敦大學學院等機構的科學家們通過研究首次揭示了參與控制tau蛋白產生的一層遺傳物質，tau蛋白是一種在諸如帕金森疾病和阿爾茲海默病等嚴重神經變性疾病發生過程中扮演關鍵角色的特殊蛋白。
文章中，研究人員通過對小鼠和細胞進行研究后揭示，這種遺傳物質或許是一種較大的非編碼基因家族的一部分，該基因家族控制并調節其它相類似的大腦蛋白，比如與阿爾茲海默病發生相關的β-淀粉樣蛋白和參與帕金森疾病和路易體癡呆癥的α-突觸核蛋白等。相關研究結果或為研究人員闡明與神經性疾病相關的蛋白質產生和被控制的機制提供了新的認識，并有望幫助開發新型療法來治療一系列癡呆癥相關的疾病。
研究者Roberto Simone博士說道，tau蛋白在腦細胞內部發揮著重要作用，其有助于穩定并維持細胞骨架結構，從而促進不同的物質被運輸到機體所需的地方。我們都知道，過多的tau蛋白是有害的，過量且未使用的tau蛋白會轉化成為有毒物質，從而負責損傷細胞并驅動退行性疾病的傳播和擴展；然而，盡管tau蛋白已經被研究了超過30年了，但目前研究人員還并不清楚tau蛋白的產生是如何被控制的。
【8】Cell Rep：一種參與神經變性疾病的特殊蛋白或能阻斷誘發細胞死亡的特殊信號
RIG-I樣受體（RLRs）會通過識別雙鏈RNA（dsRNA）參與到對自身和非自身的識別過程中去，目前有研究表明，免疫刺激性dsRNAs是普遍表達的，但其卻會被細胞RNA結合蛋白（RBPs）所破壞或隔絕起來，TDP-43就是一種與多種神經性障礙相關的RBP，其對于細胞的活力至關重要。
近日，一篇發表在國際雜志Cell Reports上題為“TDP-43 prevents endogenous RNAs from triggering a lethal RIG-I-dependent interferon response”的研究報告中，來自范德堡大學等機構的科學家們通過研究發現，一種參與神經變性疾病（比如ALS，肌萎縮性側索硬化癥等）發生的特殊蛋白或能阻斷引發細胞死亡的先天性免疫反應的激活。
這種被稱之為TDP-43的特殊蛋白能夠調節雙鏈RNA的積累，雙鏈RNA是一種存在于病原體和機體自身細胞中的遺傳物質；相關研究結果揭示了先天性免疫反應和基因表達控制之間的復雜關聯。研究者Karijolich表示，我們非常感興趣闡明細胞是如何有效區分自我與非自我，以及被激活的信號通路是否能保護機體抵御病原體的侵入。每天我們都會接觸到病毒和細菌，而機體自身還要確保并不會讓這些病原體在機體中建立感染。
【9】PLoS Biol：科學家發現在多種人類神經變性疾病發生過程中扮演關鍵角色的關鍵細胞壓力酶類！
近日，一篇發表在國際雜志PLoS Biology上題為“MARK2 Phosphorylates eIF2α in Response to Proteotoxic Stress”的研究報告中，來自約翰霍普金斯大學布魯姆博格公共健康學院等機構的科學家們通過研究發現，名為MARK2的酶類或能作為細胞中的一種關鍵壓力反應開關，這類壓力反應的過度激活是誘發神經變性疾病患者大腦細胞損傷的一種可能性原因，包括阿爾茲海默病、帕金森疾病和肌萎縮性側索硬化癥，這一研究發現或能幫助研究人員闡明MARK2酶在多種疾病發生過程中扮演的關鍵角色，同時其或有望成為研究人員開發治療神經變性疾病新型療法的潛在靶點。
除了與神經變性疾病相關的潛在相關性外，這一研究發現對于科學家們理解基礎的細胞生物學機制也有著非常重要的意義。文章中，研究人員重點研究了應對蛋白質毒性壓力（即細胞主要部分內受損或聚集的蛋白質的積累，這是神經變性疾病發生的核心特征）的細胞反應，眾所周知，細胞能通過減少新蛋白質的產生來對這類壓力產生反應，而一種特殊的信號酶類似乎會介導這種反應，在排除了其它信號酶類后，研究人員發現，信號酶MARK2或許就扮演著關鍵的角色。
【10】基于癸酸的膳食策略或有望治療包括癌癥、癲癇癥和神經變性疾病在內的一系列人類疾病
新聞閱讀：Research finds new dietary approach could manage a range of diseases
近日，來自皇家霍洛威大學的科學家們通過研究發現了一類名為癸酸(decanoic acid)的特殊脂肪酸或許與生酮飲食的健康效應密切相關，其或有望作為一種關鍵組分來幫助機體細胞抵御癌癥、癲癇癥和神經變性疾病的發生。
研究者Robin SB Williams表示，癸酸能夠逆轉包括癌癥、癲癇癥和神經變性疾病等多種疾病患者機體中的細胞改變，并能改善患者的疾病癥狀；生酮飲食，即一種高脂、低碳水化合物的特殊飲食模式，其被廣泛認為是通過生成名為酮類的化學物質來發揮作用，并能降低機體的葡萄糖和胰島素信號，進而保護機體抵御多種疾病下的細胞改變。
研究人員采用了一種創新性的方法來揭示了癸酸的作用機制，此前研究人員對一種名為盤基網柄菌(Dictyostelium)的單細胞生物進行研究時首次發現了癸酸，而在大約10億年前盤基網柄菌與人類有著共同的祖先。隨后研究者證實，癸酸在哺乳動物大腦、人類腦細胞及患有結節性硬化癥患者中能以相同的方式發揮作用，結節性硬化癥是一種機體的神經發育障礙。