福州大學《先進功能材料》：新型骨粘合劑的設計策略

　　骨具有層級結構和精確的無機-有機界面，是一種不斷進行自我修復以維持其承重特征的動態組織。但當骨折或骨缺損時，需要手術干預來固定破裂的組織并促進愈合，傳統的使用金屬板和螺釘的方法雖然得到廣泛應用，但通常會遭受疾病的困擾。

　　隨著科學技術的發展，基于水凝膠的骨粘劑正逐漸引起人們的關注，有望徹底改變骨修復的臨床治療方法，但是，目前的產品仍然存在嚴重缺陷。因此，亟需開發一種新型具有生物相容性和強耐水粘附性的骨粘合劑，以在濕生物環境中實現骨折和缺損的穩定治療。

　　近期，福州大學楊黃浩研究員提出了一種新型骨粘合劑的設計策略，能夠在骨重塑過程中提供穩定的骨折固定并加速骨的再生。該粘合劑以單寧酸（TA）作為酚醛膠分子，與絲素蛋白（SF）和羥基磷灰石（HA）自發共組裝，得到無機-有機雜化水凝膠（SF @ TA @ HA）。并證明了該水凝膠不僅具有良好的生物相容性和生物降解性，而且能夠在體內早期促進骨缺損的再生。

　　物理特性

　　TA能夠誘導SF和HA的分子排列，得到分級無機-有機雜化水凝膠（SF @ TA @ HA）。如圖1A所示，研究人員首先將HA納米顆粒添加到TA水溶液中，獲得經TA修飾的HA納米顆粒（TA @ HA）；隨后將SF溶液與TA @ HA水溶液劇烈混合以自發組裝成3D凝膠。

　　研究人員通過宏觀剝離實驗檢驗水凝膠的粘合性能，如圖1B所示，SF @ TA @ HA對底物表現出很強的粘附力，與基底間的界面處存在明顯的裂紋和剝離滯后；圖1C表明SF @ TA @ HA是可模制的，能夠重新成型為各種形狀，以滿足不同應用的需求。

圖1. SF@TA@HA的制造原理及性能測試

　　體外骨骼固定能力

　　由于骨組織的主要成分是膠原蛋白和HA，因此SF @ TA @ HA中的酚部分可以通過分子間相互作用形成與骨組織間的強結合力。研究人員將新鮮的豬骨制備為破裂的組織，如圖2A所示，再將SF @ TA @ HA應用于骨骼表面，使兩塊骨骼連接起來，可在切口部位觀察到較強的附著力；圖2B顯示了對濕骨的粘合強度隨時間的延長迅速增加，35分鐘內達到最大值。這種快速而牢固的防水粘合力將有助于SF @ TA @ HA的臨床應用。

　　由于體內組織粘附的形成經常暴露于血液，隨后，研究人員評估了存在血液時水凝膠的粘附性能，結果如圖2C所示，即使暴露在血液中，水凝膠仍然能夠保持牢固的附著力。而現階段常用的PMMA和CPC骨粘劑則表現出很弱的粘附強度，這些結果均表明，SF @ TA @ HA在濕生物環境中具有較強的固定能力。

圖2. SF@TA@HA在潮濕環境下的固定特性測試

　　生物相容性和生物降解

　　研究人員將SF @ TA @ HA皮下植入大鼠體內后，評估了SF @ TA @ HA的體內生物相容性和生物降解性（圖3A）；當植入45天時，降解率高達77.5%。

　　在臨床應用中，控制降解速率對于確保骨粘連劑在組織愈合之前不會完全降解至關重要。圖3D顯示了SF @ TA @ HA的降解促進了細胞生長以及新組織逐漸取代了水凝膠，第30天時開始形成膠原蛋白，第45天形成致密的細胞外基質。這表明SF @ TA @ HA具有十分優異的生物相容性，并在體內具有可控的降解行為。

圖3. SF @ TA @ HA的生物相容性和生物降解測試

　　SF @ TA @ HA的體內評估

　　為了檢測SF @ TA @ HA在體內修復破裂骨組織的能力，研究人員使用破裂的大鼠股骨進行了固定剛度的評估。如圖4所示，SF @ TA @ HA處理的大鼠股骨顯示出與正常大鼠股骨相似的斷裂阻力，而未經處理的大鼠股骨在相同的機械負荷下持續繼發性脫位。骨折骨組織中機械強度的恢復證明了固定方法的有效性，使用SF @ TA @ HA作為骨粘合劑，可以在手術后盡早承受負荷。

圖4. 植入8周后對SF@TA@HA固定的體內測試

　　抗菌能力

　　除了穩定的骨折固定和加速骨的再生，對于SF @ TA @ HA來說，臨床抵抗感染的能力也同樣十分重要。研究人員選擇大腸桿菌和金黃色葡萄球菌來評估SF @ TA @ HA的抗菌活性。如圖5所示，將細菌與SF @ TA @ HA孵育后的懸液用于瓊脂平板的接種，SF @ TA @ HA組的菌落數明顯少于對照組，說明細菌生長受到SF @ TA @ HA的抑制。表明SF @ TA @ HA在慢性骨重塑過程中具有出色的抗感染能力。

圖5. SF@TA@HA的抗菌能力測試

　　本篇文章中，研究人員模仿了膠粘劑分子在天然骨骼中的關鍵作用，制備了高性能的骨骼粘合劑SF @ TA @ HA。這種粘合劑不僅在體內實現了對骨骨折的充分固定和及時的機械修復，同時能夠加速缺損骨的再生。我們相信，該系列骨粘合劑在未來將極大的拓寬骨治療的臨床應用，為骨缺損和骨折的治療提供新的治療方法！

　　原文鏈接：

　　https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adfm.201908381