科學家為非小細胞肺癌治療提供新靶點

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肺癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一。基因突變是非小細胞肺癌發生發展和轉移的重要因素。KRAS突變是非小細胞肺癌中最主要的基因突變之一，近年來針對KRAS G12C抑制劑的開發取得了突破性進展，但是針對KRAS其它突變如KRAS G12D等仍缺乏有效的靶點藥物。

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研究結果模式圖。課題組供圖

近日，蘭州大學公共衛生學院教授石磊團隊在《細胞死亡與分化》發表研究成果，揭示了lncRNA HIF1A-As2與MYC形成雙向調控環路，促進KRAS G12D誘導的非小細胞肺癌發生發展和轉移，為研究lncRNA在腫瘤中的作用機制提供新的思路，為非小細胞肺癌的診斷和治療提供新的靶點，具有重要的理論意義和醫學價值。

通過RNA-seq，團隊發現KRAS調控的80條lncRNA中，HIF1A-As2上調幅度最大。通過TCGA（The Cancer Genome Atlas）數據分析，發現HIF1A-As2在肺癌組織表達明顯高于正常組織，并且與細胞增殖和腫瘤發生息息相關。近來，有文獻報道HIF1A-As2可以促進在非小細胞肺癌耐藥性和腫瘤發生發展。但是在已發表論文中，HIF1A-As2主要作為microRNA海綿分子參與腫瘤發生發展，在其它層面的分子機制仍不清楚，尤其在非小細胞肺癌中的生物學功能和分子調控機理也有待闡釋。

通過RAP-MS（RNA Antisense Purification Mass Spectrometry）和CLIP（Cross-linking RNA Immunoprecipitation）實驗，課題組初步篩選出HIF1A-As2結合蛋白質DHX9。DHX9，又名RHA（RNA Helicase A），主要參與DNA復制、轉錄調控、RNA運輸和microRNA生物合成等多項生物學功能。通過RNA-seq、RT-qPCR等方法，課題組發現HIF1A-As2不調控鄰近基因（順式調控），主要調控遠端基因，揭示了其反式調控基因表達的功能。通過GSEA（Gene Set Enrichment Analysis）和GO（Gene Ontology）功能分析，課題組發現HIF1A-As2參與轉錄調控，與MYC通路密切相關。課題組進一步發現，HIF1A-As2通過招募DHX9到MYC啟動子，從而激活MYC轉錄調控，影響下游基因表達，促進細胞增殖和轉移。此外，MYC可以結合在HIF1A-As2區域，從而轉錄后激活HIF1A-As2的表達水平。綜上，HIF1A-As2和MYC形成雙向反饋環路，促進腫瘤發生發展。

最后通過PDX動物模型，課題組發現HIF1A-As2 antisense oligonucleotide（ASO）聯合MYC小分子抑制劑,可以有效抑制腫瘤增長；通過KRASLSLG12D誘導小鼠模型，HIF1A-As2 ASO可以增強機體對Cisplatin的敏感性，抑制腫瘤轉移。