科學家揭示致幻劑與多巴胺受體結合及動態調控的藥理機制

8月1日，中國科學院上海藥物研究所研究員徐華強課題組與分子細胞卓越中心-國科大杭高院研究員汪勝課題組合作，解析了致幻劑麥角酸二乙酰胺（LSD）與靶點D1R的獨特結合模式，揭示了G蛋白偶聯受體（GPCR）受體動力學與配體動力學的調控機制，為進一步研究GPCR的動力學、信號傳導和藥理學的功能意義奠定了基礎，加速了具有特定動力學特征化合物的研發。相關研究結果發表于《神經元》。

致幻劑被普遍認為僅具有致幻作用且存在一定不良影響，但后續臨床研究表明，這些藥物對難治性抑郁癥和酒精成癮等精神障礙展現出巨大的治療潛力。

LSD在5-羥色胺2A受體（5-HT2AR）和血清素2B受體（5-HT2BR）中表現出緩慢的解離速度，這可能是其發揮長效幻覺體驗的基礎，但對于LSD其他靶點的動力學信息依然匱乏。

D1R是中樞神經系統中表達最豐富的多巴胺受體亞型，對記憶、學習和認知至關重要。LSD對D1R表現出中等結合親和力，且LSD需要激活D1R才能引起頭部擺動，而D1R拮抗劑可以阻斷這種現象。

GPCR具有高度動態性，受體中配體表現出的動力學特征在一定程度上與受體本身的動力學特征密切相關，但其受體動力學特征與配體動力學的關系仍不清楚。

研究團隊篩選并改造得到了一個與活化狀態D1R相互作用的納米抗體NBA3，可在D1R中模擬β-arrestin信號特征。冷凍電鏡技術解析結果表明，LSD在D1R中具有獨特結合模式，其麥角堿骨架朝向受體跨膜螺旋4（TM4）。此外，GPCR下游效應蛋白G蛋白與β-arrestin偶聯受體的作用方式異同，都結合在受體的胞內側核心區域，但G蛋白與受體的偶聯依賴于電荷互斥作用，而β-arrestin則依賴于電荷互吸作用。

動力學研究結果表明，LSD在D1R中的解離速度異常快，這歸因于受體ECL2的高度動態性。此外，只有G蛋白能穩定受體高度動態的ECL2區域，顯著減慢LSD的解離速度，這一觀察結果與既定概念相一致。G蛋白和β-arrestin對受體動力學的差異調節，反過來作用于配體動力學本身，導致LSD誘發的幻覺體驗變化。

GPCR受體動力學與配體動力學調控關系。圖片來源于《神經元》

相關論文信息：https://doi.org/10.1016/j.neuron.2024.07.003