科學牛人再發Nature綜述：如何對付癌癥干細胞

　　Robert A.Weinberg身上籠罩著一道道絢麗的光環：美國科學院院士，世界著名的Whitehead研究所創始人之一，他曾發現了第一個人類癌基因Ras和第一個抑癌基因Rb，他的一系列杰出研究工作已經成為腫瘤研究領域乃至整個醫學生物學領域的重要里程碑。

　　從事腫瘤學研究的學者可能都讀過他的兩篇癌癥綜述文章，其中第一篇The Hallmarks of Cancer介紹了腫瘤細胞的六大基本特征，被稱為腫瘤學研究的經典論文，到目前為止，這篇論文已經被引用了上萬次。

　　近期Weinberg教授與另外一位學者再次發表綜述，探討了癌癥干細胞帶來的挑戰。這一綜述發表在Nature Reviews Drug Discovery 7月在線版上。

　　癌干細胞是指具有干細胞性質的癌細胞，有“自我復制”以及“多細胞分化”等能力。這類細胞被認為有形成腫瘤乃至發展成癌癥的潛力。1994年，多倫多大學的分子生物學家John Dick在做實驗的時候發現，并不是所有的癌癥干細胞都是經歷相同的步驟發展而來的。尤其是，只有小部分的具有自我更新能力的白血病細胞能發展成腫瘤，因此John Dick將這些能發育成腫瘤的變異細胞稱為癌癥干細胞（Cancer Stem Cells，CSCs）。

　　科學家們認為，在每一個腫瘤的核心中都存在少數癌變的干細胞，這些干癌癥干細胞導致了癌癥的發生，并且在癌癥的轉移、復發過程中具有重要的意義。但是癌癥干細胞的存在與否，作用方式，致病機理等等還存在許多爭議。

　　在這篇綜述中，兩位學者介紹了近期癌癥干細胞研究領域的新進展，主要聚焦于能發生上皮-間充質轉變（EMT）的癌癥。文章探討了導致這些細胞出現的信號途徑，以及選擇性消除癌癥干細胞，或誘導細胞分化的細胞內機制，還有就是維持癌癥干細胞的腫瘤微環境作用。文章最后，兩位學者建議利用我們目前對癌癥干細胞復雜生物學的了解，設計新型的治療方法消除這些細胞。

　　EMT是否在癌轉移中扮演關鍵作用

　　上皮-間質轉換過程EMT激活對于癌細胞擴散來說至關重要。2012年兩組研究人員曾證實了EMT確實是癌細胞轉移所需的元素之一，并且還指出，雖然EMT與干細胞干性有關，但是這并不是一種必要條件。

　　其中來自加州大學的研究人員發現了癌細胞如何在第一時間控制上皮間質轉化過程(EMT)的“ON/OFF”，促進腫瘤細胞蔓延到身體的其他部分，在轉移灶繼續增殖和生長。

　　研究人員利用小鼠鱗狀細胞癌模型，發現TWIST1誘導基因足以激活EMT使EMT過程開啟，并促進腫瘤細胞進入血液循環傳播。他們還發現，在轉移部位EMT過程的關閉是腫瘤細胞增殖并形成轉移灶必不可少的步驟。EMT的開啟和關閉過程有很多相似之處，這兩個進程似乎有著相同的細胞機制及信號轉導通路。

　　去年的另外一篇文章則建立了EMT模型的臨床相關性，研究人員證實在來自乳腺癌患者的樣本中可以檢測到EMT，腫瘤細胞在這兩種狀態之間搖擺。研究人員發現乳腺癌細胞響應治療并隨著疾病復發演化EMT狀態，表明這一機制與腫瘤擴散及侵襲相關。

　　這項研究提供了關于乳腺癌侵襲和轉移的生物學新認識。我們的最終目的是要找到組織癌癥轉移性擴散的途徑，因此了解EMT是否發揮作用以及相關機制，是實現這一目標的關鍵。

　　癌癥干細胞的信號途徑

　　研究表明癌癥干細胞有可能依賴于相同的受體和信號通路幫助促進了它們旺盛地生長。FZD7就一種所謂的“癌胚胎蛋白”，只在胚胎發育過程中以及某些人類腫瘤中表達。其他的一些研究表明，FZD7有可能是癌癥干細胞的一個標記物，在促進腫瘤生長中起重要的作用。

　　今年的一項研究表明了高度保守的WNT信號通路和一種特殊的編碼受體FZD7的作用，長期以來人們都將WNT這一大基因家族視作是干細胞自我更新的關鍵調控子。

　　這項研究不僅指出了WNT信號通路對維持hESCs未分化狀態至關重要，而且也指出了這是攻擊癌癥干細胞的一個新靶點。

　　癌癥干細胞微環境

　　腫瘤相關基質中的間充質細胞對于癌細胞行為具有關鍵的決定作用，這是一類貼壁生長、形態類似于成纖維細胞的干細胞，間充質干細胞MSCs在癌癥發生過程中會被召集到腫瘤間質區域，而且一旦出現，就能影響癌細胞的表型。如果能深入了解癌細胞與間充質干細胞MSCs之間的相互作用，那么就能進一步探索癌癥的發生發展過程。

　　Weinberg教授研究組的一項研究表明，癌細胞來源的白細胞介素-1（IL-1）能誘導MSCs介導的前列腺素E2（PGE2）分泌。由此產生的PGE2就以自分泌的方式，與旁分泌的IL-1信號合作，誘導間充質干細胞一組細胞因子的表達。之后PGE2和這些細胞因子，繼續通過旁分泌的方式激活β-catenin信號通路的活性，并促進癌癥干細胞的形成。

　　這些研究表明，間充質干細胞MSCs及其衍生的細胞類型能構建一個癌癥干細胞微環境，幫助腫瘤通過釋放PGE2和細胞因子，促進發生發展。