Bailli于1795年首次報告本病，病因未明。中樞神經系統疾病、感染、創傷、營養不良和激素分泌紊亂都曾經被考慮為發病原因，但尚無定論。20世紀60年代的一項回顧性調查資料顯示，半數以上患者有服用噻嗪類利尿藥和氯化鉀病史。動物實驗中，小腸局部受刺激可引起發病。給猴每天服氯化鉀腸溶片500～1000mg，可引起典型的小腸潰瘍，但在狗的實驗中未得到證實。由于氯化鉀引起猴的小腸潰瘍得到證實，人們普遍認為，氯化鉀腸溶片口服后在小腸某段中迅速被溶解，以高濃度吸收，使腸血管和腸系膜血管痙攣，腸壁供血不足。引起環腔性缺血、壞死、潰瘍。說明小腸潰瘍為血管源性，推測任何原因引起腸壁局部缺血都有可能發生潰瘍。人們還注意到此病發生年齡多在50歲以上，罹患動脈硬化、高血壓心臟病者多。老年人出現小腸潰瘍可能與血管硬化、腸供血不足、腸的小血管血栓有關。臨床觀察發現，潰瘍大部分位于系膜對側，這也提示與供血不足有關。20世紀80年代以來，隨著腸溶性阿司匹林的廣泛應用，本病的發生率有上升趨勢。因此，有學者認為腸溶性非甾體類固醇藥與本病發生有關。其機制為，此類藥物能抑制前列腺素合成，導致腸黏膜完整性下降，通透性增加。給本病患者服用正常情況下不易吸收的物質，可從尿中將這些物質檢測出來，支持這一理論。由于黏膜通透性的增加，某些致病因素如致病微生物(可為細菌、病毒或其他)、毒素及膽酸得以進入腸黏膜，導致潰瘍形成。