(1)光鏡：腎小球病變呈局灶性(僅累及部分腎小球)、節段性(受累腎小球的節段小葉硬化)分布是本病特征性的病變。各個腎小球的病變程度輕重不一，節段性硬化的范圍亦不相同，一般腎皮質深層髓旁腎單位的腎小球節段硬化出現最早，也最明顯。硬化處組織PAS染色強陽性，嗜銀，受損腎小球毛細血管袢的內皮下和塌陷的毛細血管袢可見透明樣變的物質，即所謂的“透明滴”。節段硬化的腎小球內可見泡沫細胞(單核巨細胞吞噬低密度脂蛋白形成)，并可見節段袢與鄰近的囊壁粘連。炎性細胞常聚集在節段硬化處。未硬化的腎小球病變輕微或呈彌漫性系膜基質增生改變。硬化腎小球比例較高時，相對完好的腎小球體積代償性增大。
FSGS患者足細胞病變突出，光鏡下足細胞病變包括足細胞腫脹、增生、胞漿內含空泡和蛋白質小滴，節段外周袢足細胞胞悻附著減少等。
FSGS患者的節段病變既可累及血管極，也可累及尿極．或二處均受累。有人認為節段硬化始于血管極者預后較始于尿極者差。隨著疾病的進展，逐漸出現整個腎小球硬化．大量球性腎小球硬化不是本病特征，常需借助免疫病理檢查鑒別．
腎小管病變包括灶性腎小管萎縮、基膜增厚．間質纖維化和灶性細胞浸潤．間質中可見泡沫細胞．FSGS患者腎小管損傷和間質病變的程度與腎小球受累的程度和范圍有一定聯系，隨著腎小球病變進展，腎小管萎縮和間質纖維化的范圍增加。然而在無或輕度腎小球病變時，也常見到灶性腎小管萎縮。因此腎病綜合征患者腎小球正常，而腎小管萎縮、間質纖維化明顯時應高度懷疑FSGS。
間質小血管病變包括小動脈內皮下透明沉積物，管壁增厚等(可與系統血壓無關)，硬化的腎小球周圍或小管間質嚴重病變的區域血管病變明顯。
近年來．有人根據FSCS組織學病變特征．將特發性FSGS分為五種組織學類型：經典型、臍部型、細胞型、頂部型和塌陷型。雖然病理改變可以分為五種不同類型．但這些不同類型的病變有時可以同時見于一個患者中．
(2)免疫病理：IgM、c3、Clq呈不規則顆粒狀、團塊狀或結節狀在節段硬化的腎小球毛細血管袢沉積，少見IgG沉積。未硬化的腎小球通常陰性，或在系膜區見IgM、C3沉積，偶爾在節段血管袢沉積。腎小球足細胞和腎小管上皮細胞胞漿則非特異性免疫球蛋白和(或)補體陽性。如果腎小球系膜區彌漫顆粒狀的IgG、IgA陽性，同時電鏡觀察腎小球系膜區電子致密物沉積，要注意排除繼發性FSGS。
(3)電鏡：腎小球上皮細胞呈廣泛的足突融合，這種融合病變不僅見于光鏡下有節段硬化的腎小球，也出現于基本正常的腎小球。此外可見系膜基質(基膜樣物質)增多，系膜區、系膜旁區偶爾內皮下可見細顆粒狀電子致密物沉積．腎小球節段硬化處GBM扭曲、增厚，毛細血管袢閉鎖、塌陷，有時節段袢分層，病變后期，硬化處無細胞結構，進展為非特異性瘢痕井與囊壁粘連。