含鋁、鎂的抗酸藥物能降低阿奇霉素口服制劑的血藥濃度峰值，但不降低AUC值。
口服阿奇霉素不影響靜脈注射單劑量茶堿后血漿中茶堿水平或藥代動力學。鑒于目前所用的大環內酯類藥物能提高血漿茶堿濃度，因此，同時使用阿奇霉素和茶堿時應謹慎，并監測血漿茶堿水平。
口服阿奇霉素不影響使用單劑量芐丙酮的凝血酶原時間。但是，在給病人同時使用阿奇霉素和芐丙酮時應謹慎，并注意監測凝血酶原時間。因為在臨床上，同時使用大環內酯類藥物和芐丙酮會增加抗凝藥的藥效。
阿奇霉素和下列藥物同時使用時，建議密切觀察患者：
地高辛——使地高辛水平升高。
麥角胺或二氫麥角胺——急性麥角毒性癥狀是嚴重的末梢血管痙攣和感覺遲鈍(觸物感痛)。
三唑侖——通過減少三唑侖的降解，而使三唑侖的藥理學效果增強。
細胞色素P450系統代謝藥——提高血清中卡馬西平、特非那定、環孢素、環己巴比妥、苯妥英等的水平。