如同任何其他癌癥一樣，當細胞機制發生突變導致細胞以更高的速率復制和/或導致細胞避免凋亡時，肝細胞癌就會發展。 特別地，乙型肝炎和/或丙型慢性感染可以通過反復引起機體自身的免疫系統攻擊肝細胞，其中一些被病毒感染，其他細胞的無視有助于肝細胞癌的發展。 雖然修復后的這種不斷的損傷循環可能導致修復期間的錯誤，從而導致致癌作用，但是這種假設更適用于目前的丙型肝炎。慢性丙型肝炎在肝硬化階段引起肝細胞癌。然而在慢性乙型肝炎中，其是將病毒基因組整合到感染細胞中可以直接誘導非肝硬化肝臟組織形成干細胞癌。或者，重復消費大量的乙醇（酒精）可以具有相似的效果。來自某些曲霉屬真菌的毒素——黃曲霉素是一種致癌物質，通過在肝臟中建立來輔助肝細胞癌的致癌作用。黃曲霉素和乙型肝炎病毒在中國和西非等地區的發病率高，導致這些地區肝細胞癌發病率相對較高。 其他病毒性肝細胞如甲型肝炎也不會成為慢性感染，因此與肝細胞癌無關。