膽囊癌的發病原因及發病機制

　　發病原因

　　膽囊癌的病因尚不清楚，臨床觀察膽囊癌常與膽囊良性疾患同時存在，最常見是與膽囊結石共存，多數人認為膽囊結石的慢性刺激是重要的致病因素，Moosa指出“隱性結石”5～20年后，發生膽囊癌者占3.3%～50%，國內大宗資料報告20%～82.6%的膽囊癌合并有膽結石，國外報告則高達54.3%～100%，癌腫的發生與結石的大小關系密切，結石直徑小于10mm者癌發生的幾率為1.0，結石直徑20～22mm者的幾率為2.4，結石直徑，在30mm以上者的幾率可高達10%，還有人提出膽囊癌的發生可能與病人的膽總管下端和主胰管的匯合連接處存在畸形有關，因有此畸形以致胰液進入膽管內，使膽汁內的胰液濃度提高，引起膽囊的慢性炎癥，粘膜變化生，最后發生癌變，膽囊癌的病因尚不清楚，可能與以下因素有關：

　　 1）.膽石病與膽囊癌的關系膽囊癌患者常合并有膽囊結石，其合并率在歐美為70%～80%，日本為58.8%，我國為80%，膽囊癌好發于易被結石撞擊的膽囊頸部，并多發于患結石時間10年以上，故認為膽囊結石與膽囊癌關系密切，結石直徑大于3cm者，膽囊癌發病的危險性比直徑小于1cm者大10倍，有人認為膽石中含有致癌因子，但缺乏確切的證據，且膽石癥患者中膽囊癌發生率僅1%～2%，因此，膽石與膽囊癌之間有無明確的因果關系，目前尚不明確。Strauch從18篇文獻中統計膽囊癌與膽石的關系為54.3%～96.9%，Jones報告3/4膽囊癌伴有膽石，Balaroutsos等報告膽囊癌病例77%伴有膽石，Priehler與Crichlow復習文獻2000例膽囊癌伴有膽石者占73.9%，動物實驗證明從膽酸，去氧膽酸，膽固醇制備的甲基膽蒽(Methyl-cholanthrene)做成丸劑植入貓的膽囊，可以形成膽囊癌，Lowenfels認為膽道腫瘤的發生，與這些臟器的梗阻，感染，致使膽酸轉化為更活躍的物質有關，Hill等在2/3的膽石中發現梭狀芽孢桿菌，這種細菌可使膽酸脫氧化后轉化為去氧膽酸和石膽酸，二者是與多環芳香碳氫化物致癌因素有關物質，膽石可引起慢性炎癥，膽囊鈣化的瓷膽囊(procellaneousgallbladder)惡變率高，但是，膽囊結石的長期慢性刺激，是否誘發膽囊癌，尚未得到充分的證明，只可以說膽石可使膽囊癌發病率增多，美國印第安人婦女膽石病20年，膽囊癌發病率由0.13%上升至1.5%，Nervi等應用Logistic回歸模式計算出膽石患者膽囊癌發生率比無結石者高出7倍。膽囊癌患者中40%～50%有慢性膽囊炎癥，有人研究膽囊切除標本發現，膽囊慢性炎癥嚴重組比不嚴重組的異型細胞增殖和惡性變的比率高；在非癌部位有很高的腸上皮化生率；在癌灶內有類似腸上皮的腫瘤結構，從而認為腸上皮化生是發生癌變的重要病變，膽囊癌的發生可能是：正常膽囊黏膜→慢性膽囊炎(含結石)→腸上皮化生→分化型膽囊癌(腸型癌)的發生發展過程。

　　2）.膽囊良性息肉與腺瘤和膽囊癌的關系Sawyer報告29例膽囊良性腫瘤，其中4例惡變，他復習了近20年文獻資料，認為膽囊腺瘤是癌前病變，膽囊腺瘤多單發，有蒂，癌變率約10%，若合并膽囊結石則癌變的危險性增加，有研究發現，直徑小于12mm者，多為良性腺瘤；直徑大于12mm者，多為惡性病變，所有原位癌和19%的浸潤癌有腺瘤成分，從而認為腺瘤有癌變的可能。Yamagiwa及Tomiyama研究1000例膽囊的組織學檢查，不含膽石者有4%腸化生現象，含有膽石病例，腸化生者占30.6%，發育異常者69.8%，膽囊癌占61.1%，36例膽囊癌的組織中，發育異常與腺瘤分別為22.2%與8.3%，所以認為腸化生到發育異常到膽囊癌，可能有發病順序的意義。膽囊腺肌增生癥以往認為膽囊腺肌增生癥無惡變可能，但近年陸續有膽囊腺肌增生癥患者發生膽囊癌的報道，目前已被確認為膽囊癌的癌前病變。

　　3）.膽胰管合流異常與膽囊癌發病的關系Kinoshita及Nagata研究，膽胰管匯合共同通道超過15mm，出現胰膽反流，稱為膽胰合流異常，許多作者指出膽胰管不正常的匯合，使膽囊癌的發病率上升，胰膽管匯合部畸形時，胰液長期反流使膽囊黏膜不斷破壞，反復再生，在此過程中可能發生癌變，有報道，ERCP檢查發現膽囊癌患者中，有16%合并胰-膽管匯合部畸形，Kimura等報告96例膽囊癌經造影證實65例膽胰管合流異常，同時觀察65例膽胰合流異常者，16.7%合并膽囊癌，對照組641例膽胰管匯合正常者，膽囊癌發生率為8%，另一組報告膽胰管合流異常者，膽囊癌發生率為25%，正常匯合組635例，膽囊癌發病率為1.9%。

　　4）.其他因素此外，Ritchie等報告慢性潰瘍性結腸炎往往伴發膽囊癌，Mirizzi綜合征患者膽囊癌的發生率增加，亦可能為病因之一，有報告膽囊癌發病與膽囊管異常或先天性膽管擴張有關。

　　發病機制

　　膽囊癌有多種不同的組織類型，但無一種有其固定的生長方式和特殊的臨床表現，膽囊癌絕大多數為腺癌，約占80%，其中60%為硬性腺癌，25%為乳頭狀腺癌，15%為黏液腺癌，其余為未分化癌占6%，鱗癌占3%，混合瘤或棘皮瘤占1%，尚有其他罕見的腫瘤包括類癌，肉瘤，黑色素瘤和淋巴瘤等。肉眼觀察多表現為膽囊壁彌漫性增厚，并侵及鄰近器官，偶見乳頭狀突起向膽囊腔內生長者，膽囊癌的擴散方式主要以局部浸潤肝臟和周圍器官如十二指腸，結腸以及前腹壁為多見，如膽囊頸或Hartmann袋的腫瘤直接浸潤肝總管，則在臨床表現和放射影像學檢查上很難與膽管癌相鑒別，早期病變可直接浸潤到膽囊窩，也可通過血源性播散，經膽囊靜脈沿膽囊頸而侵及肝方葉，膽囊壁具有豐富的淋巴管，有利于腫瘤早期向膽囊管，膽總管和胰十二指腸區周圍的淋巴結擴散，直至腫瘤晚期，方可見遠處轉移及經腹腔播散，臨床上僅有10%的患者因膽石癥行膽囊切除時發現腫瘤局限于膽囊，另有15%早期已侵犯膽囊窩或周圍淋巴結，在此期若行擴大性根治手術，仍有治愈的可能，Piehler等(1978)收集文獻報道的984例膽囊癌，侵犯肝臟占69%，區域性淋巴結受侵者占45%。75%的膽囊癌可直接侵犯周圍臟器，發生頻率依次為肝，膽管，胰，胃，十二指腸，網膜和結腸，60%有淋巴轉移，遠處轉移者約占15%，腹膜轉移者不到20%，沿神經鞘擴散是肝膽系統癌腫特點之一，在進展期膽囊癌患者中有近90%發生神經侵犯，是本病引起疼痛的主要原因。

　　膽囊癌的病理分期：1976年，Nevin等首先提出了原發性膽囊癌的臨床病理分期和分級方案，其依據是膽囊癌組織浸潤生長和擴散的范圍以及細胞的分化程度，由于其簡便實用，很快為廣大外科學者認同并廣泛采用，具體分為5期3級，方案如下：

　　分期：

　　Ⅰ期，癌組織僅限于膽囊黏膜；

　　Ⅱ期，癌組織侵犯膽囊黏膜和肌層；

　　Ⅲ期，癌組織侵及膽囊壁全層，即黏膜，肌層和漿膜層；

　　Ⅳ期，癌組織侵犯膽囊壁全層并有淋巴結轉移；

　　Ⅴ期，癌組織直接侵犯肝臟或有肝轉移，或者有任何器官的轉移，

　　分級：

　　Ⅰ級，高分化癌；

　　Ⅱ級，中分化癌；

　　Ⅲ級，低分化癌，分期和分級與預后單獨相關，分期和分級的相加值與預后有明顯的相關性，數值越高，預后越差。

　　國際抗癌聯盟(UICC)于1995年公布了統一的膽囊癌TNM分期標準，成為全面衡量病情，確定治療策略和評估預后的重要參考(表1)，研究表明，行膽囊癌根治性手術后，Ⅰ，Ⅱ期腫瘤的生存曲線無明顯差異，累計生存期均明顯長于Ⅲ，Ⅳ期患者，影響膽囊癌預后的因素很多，如組織分級，病理類型等，但以病理分期最為重要，此外，正確判定膽囊癌的TNM分期在制定手術方式，輔助治療計劃時非常必要。