胰腺癌藥物治療現狀

　　胰腺癌是常見的胰腺腫瘤，是一種惡性程度很高，診斷和治療都很困難的消化道惡性腫瘤，約90%為起源于腺管上皮的導管腺癌。其發病率和死亡率近年來明顯上升。5年生存率<1%，是預后最差的惡性腫瘤之一。由于胰腺癌位置深在，起病隱匿、早期癥狀不明顯或不典型，高度進展性和診斷較難，大多數患者在確診時已經達到局部晚期或發生遠處轉移，往往喪失了手術機會；即便是能夠進行手術切除，術后也極易復發、轉移，因此治療十分棘手，死亡率高，仍然是醫學界面臨的一個重大難題和嚴峻挑戰。國內、外資料均顯示晚期患者的中位生存期僅5~6月，5年生存率小于5%。藥物治療，包括化療、分子靶向治療、中醫藥以及支持對癥治療，對于晚期胰腺癌是重要的姑息手段。

　　由于吉西他濱（GEM）的藥理性質獨特，毒副反應低，多項基礎研究都已證實其具有中度的抗胰腺癌作用，臨床試驗表明可以改善晚期胰腺癌患者的生活質量和疾病相關癥狀，并且可以延長生存時間。早在1996年，美國食品藥品監督管理局（FDA）就已批準GEM用于治療晚期胰腺癌的藥物，取代了之前的5-氟尿嘧啶（5-Fu）成為一線治療的標準用藥。隨后，國內、外也陸續報道了針對這些大型研究的多項薈萃分析，評價了GEM單藥以及GEM與細胞毒藥物聯合用于晚期胰腺癌患者的療效。有系統回顧和薈萃分析認為，與GEM單藥相比，GEM為主的聯合化療可能輕度地改善生存，但也帶來費用增加和毒性提高，提示聯合化療可能只適用于某些特定的人群。與GEM單藥相比，GEM與OXA、PDD或Cap的聯合方案具有一定的生存獲益改善，對于體能狀態評分（PS）較好的患者ECOG0~1分）可以延長生存時間，而PS較差的患者很難從中獲益。

　　已有研究顯示，攜帶BRCA或PALB2遺傳突變類型的胰腺癌患者可能會對鉑類藥物比較敏感。一項來自JohnsHopkins醫學院的關于具有乳腺癌、卵巢癌或胰腺癌家族史的轉移性胰腺癌患者的回顧性研究提示，甚至對已有一位患病家屬的患者而言，GEM聯合PDD的敏感性更好，具有胰腺癌家族史患者與沒有胰腺癌家族史患者相比，接受基于鉑類的化療顯示出比較明顯的生存獲益（6.3個月vs22.9個月，HR=0.34，95%CI0.15-0.74，P<0.01）；故在2012年版的美國國家癌癥綜合網（NCCN）胰腺癌治療指南中，已經推薦GEM聯合PDD可用于治療晚期轉移性胰腺癌，尤其具有胰腺癌家族史的患者。

　　隨著分子生物學和基因組學的飛速發展，業已知道胰腺癌的分子發病機制非常復雜，其的發生、發展和轉移與多種基因突變及細胞信號傳導通路的異常密切有關，包括：RAS突變，細胞信號傳導通路如表皮細胞生長因子受體（EGFR）通路、Hedgehog信號通路和胰島素樣生長因子-1受體（IGF-1R）等通路的異常以及新生血管異常增生，特別是血管內皮生長因子途徑等。這些分子機制為胰腺癌的治療提供了多個潛在的關鍵靶點。因此，有關分子靶向藥物單獨或聯合化療藥物已是胰腺癌治療的研究熱點。

　　EGFR是具有配體依賴性的酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白家族，在多種惡性腫瘤包括胰腺癌中都存在過表達，而且往往與腫瘤的侵襲性高、進展快和預后不良密切相關。胰腺癌組織中經常可以觀察到EGFR與其配體的共表達，形成自分泌環，刺激腫瘤細胞不斷增殖。目前，用于EGFR靶向藥物主要有兩大類：一類是大分子的單克隆抗體（如西妥昔單抗等），主要作用在EGFR的胞外區，通過競爭性抑制配體與EGFR的結合，使受體失去活性；另一類則是小分子的酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI，如吉非替尼和厄洛替尼等），能夠進入細胞內，直接作用于EGFR的胞內區，進而抑制酪氨酸激酶的活性。目前在國內剛剛結束的第八屆全國胰腺癌大會上由大會主席，中國抗癌協會胰腺癌專業委員會主任委員，復旦大學附屬腫瘤醫院倪泉興教授帶來了全新的治療方案：安卓健聯合吉西他濱治療Ras突變的進展期胰腺癌的EAP臨床研究，讓我們眼前一亮。

　　有人說：“如果講肝細胞癌是’癌中之王’，胰腺癌就是’王中之王’”，可見其高度惡性、侵襲性和致死性，晚期患者治療高為困難棘手，預后非常惡劣。1996年，美國FDA率先批準GEM取代5-Fu，用于治療晚期胰腺癌，到如今已經整整17年了。其間，雖然許多學者在實驗室和臨床上積極探索、試用了多種細胞毒藥物，生物治療和分子靶向治療也方興未艾，晚期胰腺癌的藥物治療已有所進步，但是總體療效和安全性遠遠不令人滿意，主要是生存時間并沒有得到根本的改善，GEM單藥一線治療的“金標準”地位仍難以撼動，實為人類社會和醫學界的一大悲哀。