首先進行病因治療。鉤體對多種抗生藥物敏感，如青霉素、鏈霉素、慶大霉素、四環素、氯霉素、頭孢西丁(頭孢噻吩)等以及甲硝唑(甲硝噠唑)。
國內首選青霉素G，常用40萬～80萬U，每6～8小時1次，至退熱后3天即可，療程一般5～7天。但其治療首劑后發生赫氏反應者較多。
赫氏反應：部分鉤體病患者在青霉素治療后發生的加重反應。一般在首劑青霉素注射后2～4h發生，突起發冷、寒戰、高熱，甚至超高熱，持續0.5～2h，繼后大汗，發熱驟退，重者可發生低血壓或休克。反應后病情恢復較快，但一部分患者在此反應之后，病情加重，促發肺彌漫出血。赫氏反應的機理可能與抗生素使螺旋體大量裂解，釋放毒素有關。為減少赫氏反應，又提高療效，首劑青霉素量宜小，同時加用鎮靜藥及腎上腺皮質激素以避免或減輕反應。出現反應后，應立即加用異丙嗪肌內注射和靜脈推注地塞米松。
對青霉素過敏者可用慶大霉素，或口服四環素、紅霉素等。慶大霉素每天16萬～24萬U，分次肌內注射，5～7天1個療程。鏈霉素0.5g，肌內注射，2次/d，療程5天。
甲硝唑(甲硝噠唑)容易透過血-腦脊液屏障，在CSF中濃度為血漿中的90%，可直接損傷鉤體DNA結構，殺滅鉤體及鉤體L型。甲硝唑(甲硝噠唑)14～24mg/(kg·d)，靜脈滴注12天后減半量改口服維持10天。
腎上腺皮質激素用于中毒癥狀明顯者，地塞米松0.2～0.4mg/(kg·d)，靜脈滴注，1次/d，直到癥狀改善，然后逐漸減量停用。
有顱內壓增高癥狀者用20%甘露醇125～250ml靜脈速滴，1～2次/d，約1周。
神經系統后發癥，早期應用大劑量青霉素，并給予腎上腺皮質激素。鉤端螺旋體性腦動脈炎患者，可同時選用擴血管藥物或抗凝藥物，以改善腦部血液供應和腦細胞代謝。注意支持療法及水電解質平衡。