藥物過度使用性頭痛的治療

　　2013年的全球疾病負擔調查結果顯示，藥物過度使用性頭痛（medication overuse headache, MOH）是發病率在世界范圍內為普通人口的1%～2%，在慢性每日頭痛病人中約占11%～70%，全球約有6300萬MOH病人，在全球所有疾病的壽命損失年排名中，MOH排第18位。雖然其他原發性頭痛也可以發展成為MOH，但MOH通常是在進行性惡化的偏頭痛的基礎上增加服用急性鎮痛藥物導致的。歐洲一些國家，已經證實了MOH比偏頭痛和緊張型頭痛對病人的影響更大。

　　有研究顯示，平均每位MOH病人每年經濟負擔是偏頭痛病人的3倍，緊張型頭痛病人的10倍。世界不同地區過度使用的鎮痛藥物的種類各有不同，主要根據當地的醫療、社會和經濟因素而改變。當然，非甾體類鎮痛藥物在全世界范圍內仍是最常見被使用的鎮痛藥物，曲普坦類藥物在發達國家使用較多，在發展中國家使用相對較少。全世界范圍內，麥角胺的使用有所減少，特別是在美國和歐洲。

　　MOH為難治的慢性頭痛，國際上對MOH有不少研究，國內專家對其臨床特征與治療也有過探討，大多趨于希望在對其發病機制的現有認識基礎上，有一個較為統一的方案來解決所有問題。顯然，早年提倡MOH病人首先戒藥，然后預防治療的方法在臨床實際上較難實行。近年來各國專家在MOH的防治方面有了一定進展，如健康教育、藥物的戒斷與預防治療并行等程序性方法有了一定成效，但并不完美。隨著當前疼痛學、心理學的迅速發展，需要考慮MOH慢性化的機制是否涉及到神經病理性疼痛、心因性疼痛等方面，由此在眾多治療方法中或許可以發現相對較為個體化的治療方案。

　　1.MOH的定義

　　2013年國際頭痛協會頭痛分類委員會（Migraine classification of International Headache Scoiety,MCIHS）將頭痛分為原發性和繼發性兩大類。原發性頭痛指特發性疾病無其他已知病因，繼發性頭痛被認為頭痛繼發于其他疾病或外部因素（如創傷、手術、有毒物質或藥物的影響或感染）。

　　該委員會將MOH定義為：病人存在原發性頭痛的基礎上，每月規律服用1種或多種可以對癥鎮痛的藥物大于或等于10或15天（取決于所使用的藥物種類），連續服用超過3個月。對于單純鎮痛藥物類，每月服用天數大于或等于15天。對于曲普坦、麥角胺、阿片類、復方鎮痛藥物每月服用大于或等于10天。

　　過度使用是指藥物使用的天數，而不是每次服用藥物的劑量。ICHD-3beta以國際頭痛疾病分類第三版（The International Classification of Headache disorders 3rd beta edition）版MOH的診斷標準中不需要藥物戒斷實驗和隨后頭痛癥狀的改善以確定藥物過度使用是引起頭痛的原因。MOH的危險因素包括：女性、精神共病、先前存在的疼痛和藥物過度使用、生活方式相關危險因素。大多數女性病人有偏頭痛，或緊張型頭痛，或者兩者都有，過度使用藥物的大多數是女性，年齡在40～45歲。現有少數國外學者質疑MOH的概念，他們認為現存的證據不足證明藥物過度使用與頻繁頭痛的關系，相反他們認為過度使用鎮痛藥物是頭痛控制不佳的表現，而不是頭痛進行性惡化的原因，但大多數學者同意MOH的概念。

　　2.MOH的分類

　　除了2013年ICHD將MOH按過度使用的藥物分為各類亞型外，基于MOH使用鎮痛藥物的種類、病程，及是否伴隨情緒障礙，有一些學者認為可分為復雜型和簡單型MOH。復雜型MOH有以下幾個標準：MOH病人病史超過1年，使用阿片類鎮痛藥，超過1種類型鎮痛藥，共存的精神疾病，藥物戒斷失敗。相反，簡單型MOH病人病史短于1年，過度使用非阿片、非巴比妥類及不含咖啡因類鎮痛藥物，無共存的精神疾病，無藥物性頭痛復發病史。目前國內外對復雜型MOH的研究較少。

　　3.MOH與焦慮、抑郁的關系

　　MOH與精神疾病有關，最常見的是焦慮和抑郁。研究發現，以緊張型頭痛為原發性頭痛的MOH病人合并精神疾病的發生率更高。Bendtsen等人發現焦慮和抑郁等情緒障礙是由較嚴重的頭痛導致，而并非是MOH病人本身所具有的人格障礙導致。通過結構性治療即戒藥和連續給予可選擇的預防性藥物，MOH病人的較嚴重頭痛、抑郁及焦慮能夠顯著減少。Bottiroli等人的研究結果表明，MOH的成功治療，對抑郁和焦慮癥狀的改善有顯著影響，抑郁和焦慮的基線水平不能預測病人6個月后的結果，但抑郁和焦慮的持續存在為消極結果的危險因素。他們對比復發者與非復發者戒藥治療前的基本情況，發現在復發者中符合抑郁診斷的例數高于非復發者，差異具有統計學意義，然而兩組關于焦慮評分的差異無統計學意義。

　　作者認為抑郁和焦慮的減少來自于戒藥和預防性藥物治療本身，它也提示情緒方面的障礙是由較嚴重的頭痛導致，而并非病人自身穩定特征，這一發現似乎表明，程序性治療也可以間接延伸至心理層面。然而另一部分MOH病人對程序性治療反應不理想，更有可能是復雜型MOH，并存的抑郁焦慮使他們對慢性頭痛的程序性治療可能更無反應。這種復雜型MOH也許更需要精神心理科治療。

　　對于病人進行基線情緒障礙評估，特別是抑郁水平方面，也許對戒斷治療的結果評估提供關鍵信息，因此在對MOH程序性治療后隨訪的6個月內，甚至更長時間，對情緒障礙的評估顯得非常重要。事實上，對這部分對藥物程序性治療反應不佳及在6個月內持續存在抑郁狀態的MOH病人，應該給予多學科綜合治療，因為他們可能代表一組很難消除的慢性頭痛和抑郁緊密聯系在一起的疾病。

　　與對程序化治療有反應的病人相比，沒能停止過度使用藥物的病人有更多的病態心理和人格特征，Bottiroli等研究人員建議這些人轉診至“特別護理”，因為他們可能代表了具有挑戰性的MOH群體。

　　4.MOH的治療

　　4.1健康教育

　　國外有大量文獻報道，采取簡單健康教育，告知病人頻繁使用急性鎮痛藥物、慢性頭痛及MOH之間的關系，目的是發揮病人主動性，更積極加入治療中，減少急性鎮痛藥物的攝入。對于部分MOH病人，簡單健康教育告知MOH的本質，可能足夠終止某些過度使用的藥物。在一般人群中，以簡單健康教育作為干預手段能夠改善慢性頭痛和藥物過度使用性頭痛。

　　近來Kristoffersen等證實基于簡單健康教育對46位MOH病人進行簡短干預后戒藥3個月，頭痛時間減少30.5%，鎮痛藥物使用減少50.4%，其中只有5個病人使用預防性藥物。Rossi等在一項對過去3個月未使用預防性藥物的簡單型和復雜型MOH病人，以簡單健康教育合并戒斷藥物作為策略的短期隨訪中，發現2個月后92.1%簡單型MOH和65.3%復雜型MOH能夠戒藥，80.3%的簡單型MOH和57.1%的復雜型MOH頭痛頻率減少超過50%。因此，他們推薦簡單健康教育應作為MOH程序化治療管理的第一步。

　　4.2戒斷過度使用藥物

　　戒斷治療主要是戒除最初導致MOH的藥物，其中包括兩種方法：完全直接戒藥和逐步戒藥。對于MOH病人，戒斷治療是否能改善頭痛有過較多的討論。Munksgaard等研究表明結構化的戒藥程序對先前治療失敗的MOH高度有效。Olesen認為戒斷過度使用的藥物是治療MOH最主要的任務。

　　Zeeberg等研究認為幾乎所有的MOH病人受益于戒斷治療，在戒斷過度使用的藥物后，大約有一半MOH病人頭痛癥狀直接改善，另外一半先前對預防性藥物效果不佳的病人，在戒斷后對預防性藥物產生新的療效。Kristoffersen等的研究數據表明急性鎮痛藥物攝入減少的比例越大，每月頭痛天數的減少更多。

　　大部分學者認為戒斷藥物后，頭痛改善。目前沒有證據表明是否應該選擇直接或逐漸戒藥，但是大多數專家的意見是認為直接戒藥（非苯二氮及巴比妥類藥物）比在4～6周內逐步戒藥效果更好，而對于過度使用苯二氮、巴比妥類藥物，建議逐漸減藥。根據藥物使用類型、頭痛程度和時間及是否有共病（即簡單型或復雜型MOH），可采取住院戒藥或門診戒藥。

　　2011年《歐洲神經病學雜志》發表治療MOH專家小組指南，作者總結為：“戒斷治療的類型（住院、門診、僅僅建議），一般不會影響治療成功率和復發率”（A級推薦）。對于服用麥角胺、曲普坦、對乙酰氨基酚、阿司匹林等非甾體類鎮痛藥物的病人，大多數頭痛專家推薦門診戒藥。對于不能完成門診戒藥的病人，或者合并有精神、情緒障礙（嚴重焦慮或過度使用苯二氮、巴比妥類藥物），大多數專家建議住院戒藥治療。Diener等人研究托吡酯和肉毒素A治療一部分MOH合并慢性偏頭痛病人在未進行戒藥情況下仍有效，因此，他們認為戒斷過度使用的藥物是不必要的。

　　4.3急性期的對癥處理

　　大多數病人在戒斷后第2天至第10天出現戒斷癥狀。最常見的戒斷癥狀是初始化的頭痛，伴隨不同程度的惡心、嘔吐、心動過速、低血壓、睡眠障礙、焦慮和緊張。不同藥物的戒斷頭痛持續時間不同，使用曲普坦類的病人持續時間最短約4天，使用麥角胺類的病人約7天，服用鎮痛藥物的病人約10天。因此，戒斷癥狀的持續時間長短和嚴重程度與過度使用的藥物類型有關。

　　戒斷頭痛可以使用有限的既往未使用過的鎮痛藥物治療或對癥處理，包括：非甾體類、激素、苯二氮類鎮靜藥物等。文獻報道，在嚴重的MOH執行戒斷時，戒斷開始后前5天出現戒斷頭痛的處理中，每天分別使用甲潑尼龍（500mgiv）、對乙酰氨基酚（4giv）、安慰劑（生理鹽水iv）處理，研究發現各組戒斷頭痛在前5天均呈現有意義減少，但各組戒斷頭痛頻率減少的差異無統計學意義。

　　對于偏頭痛的急性發作，大多數專家推薦非甾體類鎮痛藥或曲普坦類。在藥物過度使用的戒斷急性期，需采取與初始過度使用的鎮痛藥物不同種類的鎮痛藥物預防過度使用，目前尚無對急性期使用對癥鎮痛的藥物最小劑量研究，最小劑量不僅能降低導致成為另一過度使用的風險，也減少了藥物的副作用。國內外大多數專家推薦急性期每周服用對癥鎮痛藥物少于2次。因此，在面對急性期戒斷性頭痛時，應嚴密監測對癥鎮痛藥物的劑量。一些病人在戒藥過程中出現焦慮癥狀，需要使用抗焦慮藥物，但應盡量避免超過1周。

　　4.4啟動預防性治療

　　目前國內外專家認為啟動預防性藥物能有效降低頭痛頻率、程度，但預防性藥物應在開始戒藥時立即加用，或戒藥成功后使用尚無循證醫學證據，大多數專家的意見支持前者。Munksgaard等研究將MOH病人分為A、B兩組，在1年的密切隨訪后證明戒斷藥物使頭痛頻率有效減少，A組戒藥第1天立即加用預防性藥物，在隨訪第12個月時仍有88.9%病人使用預防性藥物；B組在戒藥后延遲2個月加用預防性藥物，在第12個月有56%病人使用。B組使用預防性藥物率明顯低于A組，因此作者建議在戒斷藥物后延遲預防性藥物的使用，能減少預防性藥物的使用，避免過多的資源浪費和藥物副作用。但是許多MOH病人在啟動預防性藥物開始時或之前，因為頭痛的緣故，就放棄了治療，恢復既往服用鎮痛藥物的行為模式。

　　因此，開始戒藥時立即啟動預防性藥物治療，能有效防止MOH病人恢復既往服鎮痛藥行為。一項多中心、跨國治療研究認為通過戒藥和預防治療，MOH病人每月頭痛的時間和鎮痛藥物的攝入能夠有效減少。根據原發性頭痛的類型、先前治療的有效性和副作用、是否存在情緒障礙等共病，優先選擇預防性藥物和戒藥同時啟動。

　　相對于原發性頭痛的類型，可選用的預防性藥物在種類上包括抗癲癇藥物托吡酯、丙戊酸鈉，鈣通道阻滯劑氟桂利嗪，β受體阻滯劑普萘洛爾，三環類抗抑郁藥阿米替林，肉毒素A等。Sandrini等在一項為期12周，多中心、平行、雙盲、隨機、安慰劑對照對肉毒素A預防治療藥物過度使用頭痛的療效觀察中，顯示對于伴有顱周肌壓痛的MOH病人，主要終點（頭痛天數）和次要終點（急性鎮痛藥物攝入、服用鎮痛藥物的天數、頭痛強度、失殘評分）與安慰劑對比，均呈有意義減少。

　　然而對總體MOH病人的預防性治療，肉毒素A和安慰劑對比在主要終點上差異無統計學意義，次要終點有減少，差異有統計學意義。目前尚且不知各種預防藥物最小有效預防劑量是多少，不明確各種預防性藥物對MOH病人的確切療效，及聯合使用預防性藥物是否比單一使用效果更佳。顯然，預防性治療還應該包括對MOH的共病，如焦慮與抑郁的有效治療。

　　焦慮與抑郁病人表現為疼痛的軀體化癥狀與隨眠障礙已經是十分普通的共識，這共病無疑將與頭痛形成惡性循環。同樣，眾多報道提示慢性頭痛病人存在痛閾下降，這種下降除了心理層面的問題，同樣還要考慮到是否存在神經病理性疼痛的問題，國內學者采用普瑞巴林治療MOH有效。這些證據為臨床治療策略方面提供了多個層面的思考，這也許是目前相對簡單化的程序不能解決難治性MOH的根源之一。

　　4.5非藥物治療

　　非藥物治療包括：枕神經阻滯、枕神經刺激、針灸治療、心理治療等。國外有研究顯示，非藥物治療能幫助MOH病人減少頭痛負擔、減少頭痛的頻率和程度。

　　5.預測和復發

　　Kristoffersen等認為過度使用的藥物種類不能有意義地預測戒斷治療的結果。Munksgaard等研究結果發現過度使用曲普坦類和復方鎮痛劑的MOH病人經過治療后比過度使用單純鎮痛藥及非甾體類藥物MOH病人有更好的結果。病人在基線水平有較長時間的頭痛和高頻率使用鎮痛藥物，這些病人的戒斷成功率低。

　　有研究報道MOH病人在戒斷的長期隨訪中，有較高的復發率，隨訪1年MOH復發率為20%～40%。采取緊密隨訪和多學科教育（醫師、理療師、心理學家、護士），1年復發率更低，隨訪4～6年其復發率在40%～60%。影響復發的兩個重要方面是：一是原發性頭痛的類型（緊張型頭痛或偏頭痛合并緊張型頭痛有著更高的復發率）；二是規律服用鎮痛藥物的時間。與過度使用其他藥物的MOH病人對比，過度使用曲普坦類藥物，復發率較低。

　　6.小結

　　任何原發性發作性頭痛的病人，都有可能發展成為MOH，因此原發性發作性頭痛的病人是MOH的高危群體。這迫切需要提高原發性頭痛病人和專業人士對藥物過度使用性頭痛的認識，避免過度使用鎮痛藥物。含有巴比妥類、咖啡因、可待因及安定類的復方藥物，以及復方鎮痛藥物應當完全避免使用。MOH是可以預防和治療的，限制任何一種可以治療原發性頭痛的急性鎮痛藥物的攝入是預防MOH的有效方法。

　　治愈MOH可減輕社會經濟負擔并提高病人生活質量。考慮到當前可行的治療方法的證據和過度使用急性頭痛藥物的全身毒性，Chiang等建議最佳治療方案為戒斷過度使用的藥物并加用預防性藥物。應當注意到：當成功戒斷過度使用的藥物后，原發性頭痛并未治愈，這需要我們的觀念從頭痛的急性藥物治療管理轉變至頭痛的預防。合理的預防性治療，是防止偏頭痛等原發性頭痛轉化為MOH的重要措施，在預防治療中對具有焦慮抑郁共病或神經病理性疼痛特征的病人應考慮個體化的治療策略。