■ 分子膠 (Molecular Glue)：
分子膠是一類誘導或穩定蛋白之間相互作用的小分子化合物，通過結合 E3 泛素連接酶并修飾其分子表面，誘導新的蛋白質間相互作用 (正常情況下兩者原先沒有相互作用)，并在連接酶的作用下，導致蛋白降解 。沙利度胺 (Thalidomide) 及類似物泊馬度胺 (Pomalidomide) 和來那度胺 (Lenalidomide) 是一類免疫調節類藥物 (IMiDs)，也是典型的分子膠，它們可對 CRBN 進行修飾，形成新的蛋白間相互作用, 降解幾種鋅指轉錄因子，如形成 CRBN-IMiDs-IKZF1，隨后降解 IKZF1 (圖 5)。
圖 5. IMiDs 與 CRL4 E3 連接酶底物受體 CRBN 結合，
為泛素化和蛋白酶體降解募集底物[12]
到目前為止，除 CRBN/IMiD 分子膠之外，分子膠的設計構想仍依賴偶然的發現，包括通過系統地挖掘數據庫得到的 CDK 抑制劑 CR8 分子，以及優化 MDM2 雙功能降解劑 MD-222 得到的 MG-277 。
■ 自噬介導的靶向蛋白質降解 (AUTAC)：
自噬靶向嵌合體 (AUTAC)，顧名思義，是一種利用自噬機制的降解劑，能夠降解目標蛋白以及受損的細胞器，例如受損的線粒體。AUTAC 由一個模仿 S-guanylation (即，鳥嘌呤衍生物) 的降解標簽和目標蛋白配體通過 Linker 組成。S-guanylation 是一種翻譯后修飾，可通過誘導 K63 多泛素化來標記選擇性自噬的目標蛋白。因此，目標蛋白被自噬受體 SQSTM1/p62 識別，并被募集到選擇性自噬途徑進行降解 (圖 6)。
圖 6. AUTAC 作用機制[15]
■ TRIM-Away 技術：
Trim-Away，一種在細胞內快速降解目標蛋白的新技術。它利用內源性泛素連接酶 TRIM21 識別抗體的 Fc 區來降解蛋白抗體復合物。TRIM21 是一種 E3 泛素連接酶，可與抗體的 Fc 結構域高親和力結合。
在典型的 Trim-Away 中，蛋白質降解可通過三個步驟完成：第一，引入靶向目標蛋白質的抗體；第二，將內源或外源/過表達的 TRIM21 募集至抗體結合的目標蛋白處；第三，蛋白酶體介導目標蛋白，抗體和 TRIM21 復合物的降解 (圖 7)。
相比于 DNA 敲除和 RNA 干擾等方式破壞靶蛋白，Trim-Away 不需預先修飾基因組或 mRNA 即可急性降解內源蛋白，而且 Trim-Away 在幾分鐘內就能去除靶蛋白，這種快速性可以最大程度地減少補償機制以及繼發性等。
圖 7. TRIM-Away 機制圖[5]
除上述提及到的靶向蛋白降解技術外，另外還有 BioPROTAC 靶向蛋白降解技術，它基于基因編碼直接將肽或抗體模擬物與 E3 連接酶融合，通過肽或蛋白識別域結合并降解目標蛋白。由于 BioPROTAC 依賴于基因編碼，因此存在一定的局限性。
結語
靶向蛋白降解技術的前途十分光明。盡管靶向蛋白降解技術存在一些懸而未決的問題和挑戰，例如，如何改善 PROTAC 分子的整體藥代動力學特性，S-guanylation
介導的 K63 泛素化的具體分子機制是怎樣的，能否利用 AUTAC 來降解 COVID-19
的關鍵蛋白等。但毫無疑問，靶向蛋白降解技術填補了靶向“不可藥物”蛋白的空白，并提供了基于藥物化學的新的治療途徑。同時，靶向蛋白降解技術一般是將小分子藥物設計成為一種新型的藥物，這無疑也為小分子藥物的用途提供了廣闊的思路。
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縮寫：
TPD：Targeted protein degradation
CI-M6PR：Cation-independent mannose-6-phosphate receptor
POI：Protein of interest
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