營養所在巨噬細胞鐵代謝穩態與炎癥反應研究進展

　　近日，國際學術期刊Haematologica在線發表了中科院上海生命科學研究院營養所王福俤研究組的研究論文Metalloreductase Steap3 coordinates the regulation of iron homeostasis and inflammatory responses。該研究結果揭示Steap3在巨噬細胞中發揮鐵離子還原作用，Steap3缺失可影響巨噬細胞鐵分布、造成細胞內可利用鐵減少，從而影響TLR4介導的免疫炎癥通路。

　　Steap3（Six-transmembrane epithelial antigen of the prostate 3）是2005年通過基因定位克隆技術(positional cloning)發現的一個影響機體鐵代謝的基因，它含有具有還原活性的保守區域。哺乳動物主要由腸道吸收鐵離子，之后三價鐵離子進入血液與轉鐵蛋白(transferrin, Tf)結合形成Tf-Fe，Tf-Fe與細胞表面的轉鐵蛋白受體(transferrin receptor, TfR)結合，通過內吞進入細胞形成內含體(endosome)。而內含體膜上的鐵離子通道DMT1和TRPML1只能往細胞質中運送二價鐵離子，所以在內含體中鐵離子有一個從三價到二價的還原過程，有研究提示Steap3在造血細胞內發揮金屬還原酶作用，但Steap3在其它細胞內的功能和作用機制報道較少。

　　王福俤研究員指導的博士研究生張帆等利用Steap3基因敲除小鼠模型和原代培養細胞模型，發現Steap3在巨噬細胞中表達明顯高于家族其它成員，同時在Steap3缺失的細胞中，鐵離子有異常的分布及含量。在Steap3敲除巨噬細胞中，鐵的還原活性明顯降低，雖然和正常細胞相比含有相當量鐵，但是其胞質內可利用的鐵卻明顯少于正常細胞。Steap3敲除小鼠表現為小細胞貧血癥狀，脾臟腫大，血紅蛋白和紅細胞壓積明顯低于正常小鼠，但是血清鐵含量卻和正常小鼠相當，肝臟和脾臟鐵甚至高于正常小鼠。這表明Steap3的缺失造成了細胞內及整個機體鐵分布和代謝異常。

　　為了進一步研究Steap3是否在巨噬細胞免疫應答中起作用，研究人員用LPS分別刺激原代巨噬細胞和小鼠，結果發現，和STEAP其它家族成員相反，Steap3可以被LPS顯著下調。而且Steap3敲除小鼠在LPS刺激下，血清鐵沒有像正常小鼠一樣下調，肝臟和脾臟都比正常小鼠累積更多的鐵，顯示出異常的鐵代謝。同時在Steap3敲除的巨噬細胞，LPS刺激后激活的由TLR4介導的Myd88非依賴性炎癥通路明顯減弱，這種減弱很有可能是由細胞內可利用鐵減少引起的。

　　該研究首次發現Steap3參與巨噬細胞的鐵離子還原作用，并揭示Steap3是介導鐵代謝與免疫應答的重要分子，為進一步研究鐵代謝與免疫應答之間的相互調節的機制研究提供了豐富的實驗依據，也為鐵代謝與免疫關系研究提供了新的線索。

　　該項工作得到了科技部、國家自然科學基金委、中國科學院及上海市科委等的經費資助。