表觀遺傳學修飾

組蛋白修飾

表觀遺傳學是指表觀遺傳學改變 (DNA 甲基化、組蛋白修飾和非編碼 RNA 如 miRNA) 對 表觀基因組基因表達的調節，這種調節不依賴基因序列的改變且可遺傳表觀。因素如 DNA 甲基化、組蛋白修飾和 miRNA 是對環境刺激因素變化的反映，這些表觀遺傳學因素相互作用以調節基因表達，控制細胞表型，所有這些表觀遺傳學因素都是維持機體內環境穩定所必需的，有助于正常生理功能的發揮。

組蛋白的翻譯后修飾不僅與染色體的重塑和功能緊密相關，而且在決定細胞命運、細胞生長以及致癌作用的過程中發揮著重要的作用，如組蛋白磷酸化就在有絲分裂、細胞死亡、DNA 損傷修復、DNA 復制和重組過程中發揮著直接的作用。

組蛋白翻譯后修飾多發生在組蛋白的 N-端尾部，包括甲基化、乙酰化、磷酸化、ADP-核糖基化、泛素化和小分子泛素化修飾，這些修飾有助于其他蛋白質與 DNA 的結合，從而產生協同或者拮抗作用來調控基因轉錄。例如，乙酰化使組蛋白尾部正電荷減少，從而削弱了與帶負電荷 DNA 骨架的作用，而促進染色質呈開放狀態, 甲基化激活或抑制基因功能主要依賴于修飾的位點，主要與賴氨酸殘基的單甲基化、雙甲基化或三甲基化有關。

組蛋白修飾最基本的作用是調控基因表達。例如組蛋白甲基化多導致基因沉默，去甲基化則相反；乙酰化一般是轉錄激活，去乙酰化則相反。當然，也可在此基礎上產生復雜的生物學效應。例如組蛋白去乙酰化酶 HDAC 可影響免疫系統；H3K4me3、H3K9me2 能夠調控記憶的形成, 而且 H3K 甲基化與 X 染色體失活、基因組印記和異染色質形成有關；H3 乙酰化通過多種機制調控以來 ATP 的染色質重塑 [12]，并參與炎癥反應；H2A、H2B 泛素化則與 DNA 損害反應有關；而 H3S28 磷酸化與 H3K27 乙酰化可激活轉錄并拮抗聚梳基因 polycomb 沉默，另外磷酸化不僅是某些信號轉導通路的重要中間步驟，而且常與其他類型的修飾相互作用，共同參與細胞分裂、影響細胞周期。

乙酰化是這些修飾中研究得最多的。組蛋白乙酰化與基因活化以及 DNA 復制相關，組蛋白的去乙酰化和基因的失活相關。乙酰化轉移酶（HATs）主要是在組蛋白 H3、H4 的 N 端尾上的賴氨酸加上乙酰基，去乙酰化酶（HDACs）則相反，不同位置的修飾均需要特定的酶來完成。乙酰化酶家族可作為輔激活因子調控轉錄，調節細胞周期，參與 DNA 損傷修復，還可作為 DNA 結合蛋白。去乙酰化酶家族則和染色體易位、轉錄調控、基因沉默、細胞周期、細胞分化和增殖以及細胞凋亡相關。

組蛋白乙酰化和去乙酰化

乙酰化修飾是一個在細胞核或細胞質的亞細胞器內廣泛存在的翻譯后修飾調控機制，參與了轉錄、趨化作用、新陳代謝、細胞信號轉導、應激反應、蛋白質水解、細胞凋亡，以及神經元的發育等多個過程。賴氨酸乙酰化是一種典型的蛋白質翻譯后修飾，最先在組蛋白中被發現。所以，起初的賴氨酸乙酰化研究一直集中于組蛋白領域 (Histone H1, H2, H3, H4)，研究人員發現這種修飾能夠調節很多細胞功能，例如基因表達、核染色質重構和細胞周期。直到最近十年，賴氨酸乙酰化才被證明能夠發生在除了組蛋白的其他蛋白質中，而且同樣能夠影響許多細胞內的調控過程。

自從發現第 1 個非組蛋白 p53 的賴氨酸乙酰化修飾以來，越來越多的賴氨酸乙酰化修飾被發現，其中轉錄因子占了相當的比重。Choudhary 等鑒定出 29 個轉錄因子上的 40 個乙酰化位點，這些賴氨酸乙酰化修飾的轉錄因子調控著細胞中不同的生物學過程。

（蛋白質乙酰化修飾研究進展）目前，對于 p53 的乙酰化修飾已經研究得較為清楚，在 p300/CBP 的催化下，p53 的 C 端 DNA 結合調控區域上發生多個賴氨酸位點的乙酰化修飾，從而激活 p53 上特異 DNA 結合區域的活化。還比如 AP-1，ATF-5，BMAL1，CBP,Cytokeratin，E2F-4,EF-1,HMG-1,Hsp90,Hsp70,ku-70,stat3,Ub,NF-E4,NF-Kb-p65 P73,Nrf2,P300,PTEN,Ref-1 等，修飾后的蛋白質可以對細胞內的各類通路進行精確的調節與控制。

組蛋白甲基化是指在組蛋白甲基轉移酶催化下組蛋白 H3 和 H4 的 N 端賴氨酸或者精氨酸殘基發生的甲基化，組蛋白賴氨酸甲基化由不同的特異性組蛋白賴氨酸甲基轉移酶催化。SUV39 蛋白是第一個被發現的組蛋白甲基轉移酶，能特異性地使組蛋白 H3K9 甲基化。根據每一位點甲基化程度的不同，賴氨酸殘基能分別被單甲基化、雙甲基化和三甲基化。

組蛋白磷酸化在有絲分裂、細胞死亡、DNA 損傷修復、DNA 復制和重組過程中發揮著直接的作用。例如，組蛋白 H3N 端的磷酸化可能促進染色質在有絲分裂期間的凝集。在哺乳動物中，aurora B 是有絲分裂時 H3S10 磷酸化的激酶，但是在存在 aurora B 對 H3S10 的磷酸化是不夠的。牛痘苗相關激酶 1 是哺乳動物 NHK1 的同系物，它能在體內和體外直接使組蛋白 H3T3 和 H3S10 磷酸化，而失去 VPK1 的活性，組蛋白 H3 的磷酸化也將減少。

組蛋白 H1 被細胞周期蛋白依賴的磷酸化是其翻譯后主要的修飾作用。組蛋白 H1 的磷酸化能夠影響 DNA 二級結構的改變和染色體凝集狀態的改變。另一方面，組蛋白 H1 的磷酸化需要 DNA 的復制，并且激活 DNA 復制的蛋白激酶也促進組蛋白 H1 的磷酸化。組蛋白 H4 N 端的磷酸化可能促進染色質在有絲分裂期間的凝集。組蛋白 H1 的磷酸化能夠影響 DNA 二級結構的改變和染色體凝集狀態的改變。此外，組蛋白 H1 的磷酸化需要 DNA 的復制，并且激活 DNA 復制的蛋白激酶也促進組蛋白 H1 的磷酸化。因此，二者存在一個協同發生的機制。

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